Nature Genetics | 破解癌症密码：基因暗物质中的"风险开关"正在被揭开

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经过严格筛选，380个差异活性SNV（daSNV）脱颖而出。这些"风险开关"中有29.2%与GWAS发现的lead SNP直接相关，且具有以下特征：

在对应组织类型中富集于开放染色质区域（OR=1.96, P=0.036）；

与等位特异性ATAC-seq信号显著相关（OR=12.36, P=0.0058）；

在GTEx数据库中显示组织特异性eQTL效应；

生命密码中的"多米诺骨牌"：癌症风险的级联效应

通过整合H3K27ac HiChIP染色质互作、eQTL数据和基因组邻近性分析，研究团队为每个daSNV找到了平均3.1个候选靶基因（ptGene），最终锁定1,169个关键基因。这些基因构成三大核心网络：

1. 线粒体翻译工厂（Mitochondrial Translation）

包含MRPL34、MRPL51等18个核编码线粒体基因；

在7种癌症中与患者生存率显著相关（PREcog分析Z>1.96）；

动物实验显示抑制线粒体翻译可阻止肿瘤生长；

2. DNA损伤修复卫士

BRCA相关基因CDKN2A、FANCA的调控变异；

卵巢癌中ANKLE1（DNA修复基因）的增强子变异；

与遗传性癌症综合征基因存在调控网络重叠；

3. Rho GTP酶信号枢纽

结肠癌风险位点rs10411210调控RHPN2表达；

该基因编码的Rhophilin蛋白可激活RhoA信号通路；

CRISPR编辑实验证实风险等位使RhoA活性提升42%；

"双面间谍"基因：从风险因素到治疗靶点

通过CRISPR筛选173个结肠癌相关ptGene，发现：

50.3%的基因（87个）影响肿瘤细胞生长；

CDC42敲除在不同细胞系呈现相反效应，揭示微环境依赖性；

RHPN2敲除显著抑制HCT116移植瘤生长（FDR<0.001）；

这提示某些癌症风险基因具有"双面性"：既在正常细胞中埋下风险种子，又在癌细胞中维持恶性特征。这种特性使其成为理想的预防和治疗的"双重靶点"。

从实验室到临床：一个风险变异的"现形记"

以结肠癌风险位点rs10411210为例，研究人员揭示了非编码变异致病的完整证据链：

基因组定位：

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