原创 | 基因泰克征服不可成药靶点策略

据罗氏旗下基因泰克估计，现在已知与疾病相关靶点有4000个、但只有1000个有了相关药物。为了为剩下的3000个蛋白找到合适药物GENE提出几个主攻方向，如大环化合物、RNA调控剂、化学诱导二聚、靶向递送等。这些小分子药物开发的重要前沿当然不止GENE在参与，但同时开发这些技术的公司也并不太多。不可成药靶点指那些高活性配体的理化性质太差、以至于无法给药或无法达到靶点所在位置的蛋白，配体尽管对纯化蛋白结合力很高但生物活性无法达到治疗水平。因为传统小分子药物发现技术和已有化合物结构类型的限制，很多蛋白家族如磷酸酶、蛋白相互作用靶点、MMP等成药性很差。当然不可成药只是相对于当前技术和化合物类型，如KRAS这个最有名的不可成药靶点因为片段药物设计最近脱单。

两年前Stott预言制药业即将进入负回报区，他认为最可能逆转这个趋势的技术就是能把高活性的大分子配体递送到细胞内的技术，这在很大程度上将解决难成药靶点的成药性问题。大环化合物可能是这个方向的一个突破口。大环化合物与非环（直链）分子的区分是程度上而不是本质上的，直链分子也有环状构象（即三维形状）、只是还有更多其它构象。环状分子因为可能构象数量大大少于直链分子、很多直链分子被代谢、或被外排泵识别的构象环状分子没有，所以代谢稳定性和过膜性都可能有较大改善。但大环化合物合成比较困难，只有结构相对简单的环肽可以大规模合成。GENE与日本一个叫做PeptiDream的多肽平台技术公司合作，估计是寻找这类药物。