NCB：斯坦福大学团队发现，溶酶体功能障碍是阿尔茨海默病的早期事件，为AD治疗带来新思路！

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近期， 美国斯坦福大学Ching-Chieh Chou和Judith Frydman团队发表了一项重要研究成果。 他们利用人类皮肤成纤维细胞，并通过转分化技术，开发了可以保留衰老表型，以及反映AD早期病理事件的神经元模型，即转分化神经元（tNeurons） 。

具体来说，在构建的AD tNeurons中，研究人员先是观察到，β-淀粉样蛋白（Aβ）和磷酸化tau蛋白沉积的现象，这与AD大脑中的情况类似。其次， 通过对不同tNeurons模型进行蛋白质组学分析，研究人员揭示了衰老和AD相关的蛋白质稳态和细胞器功能障碍的差异，其中溶酶体功能障碍会在衰老tNeurons中出现，并在AD tNeurons中加剧，且在这一模型中，溶酶体功能障碍与炎症因子的分泌有关 。

而 使用改善溶酶体功能的小分子化合物，则能减少Aβ42沉积和炎症因子分泌，从而缓解AD病理特征 。这提示，溶酶体功能障碍可能是衰老和AD的早期关键事件 。

研究发表在 Nature Cell Biology 上[1]。

论文首页截图

为了构建合适的神经元模型，研究人员分别从8名健康年轻供体（年龄25.6±4.9岁）、12名老年供体（年龄70.3±5.9岁）、16名散发性AD老年患者（年龄70.4±9.2岁）中收集了皮肤成纤维细胞，然后利用转录因子，将这些皮肤成纤维细胞转化为皮质神经元，tNeurons。

随后，研究人员发现，这些tNeurons可以保留供体成纤维细胞的年龄和疾病特征，比如从老年，以及AD供体中转分化的神经元，会出现DNA损伤增加、组蛋白修饰变化等特征，且在基础条件下，就表现出了明显的蛋白质稳态失调 （表现为泛素阳性，以及自噬受体p62/SQSTM1颗粒积累增加） 。

模型建立，以及模型表现出的衰老和疾病特征

更重要的是，在AD tNeurons中，研究人员还观察到总Aβ、Aβ42、磷酸化tau蛋白，以及TDP-43的沉积显著增加的现象。以上结果提示，神经元蛋白稳态失调会因衰老和AD而加剧，这可能进一步促进了多种AD相关病理蛋白的积累。

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