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如今,研究者已经阐明了生物钟在代谢失调过程中扮演的角色。这是生物钟领域迄今为止最重大的进展。所谓代谢,是指机体将食物转化为能量加以利用,或是转变为脂肪储存起来以备后用的一系列过程(在这一领域,人们有过很多惊人的发现,比如就对体重的影响而言,何时用餐与摄入何种食物可能同等重要)。当然,单用昼夜节律理论并不能对复杂疾病的所有方面都加以解释,不过如果我们忽视了多个身体内的生物钟,就会处于危险之中。关于生物钟的知识在快速积累,这将改变未来诊断和治疗疾病的方式,同时也会让人们更好地维系自己的健康。
大脑中的主生物钟
无论是复杂生物还是简单生物,所有地球上的生命都受昼夜节律的控制,以适应24小时的昼夜周期。甚至最早出现在地球上的生命蓝藻(单细胞的蓝绿色藻类,广泛分布于不同的栖息地中)也有生物钟存在的迹象。蓝藻通过光合作用从阳光中获取能量,并利用二氧化碳和水生产有机分子和氧气。
在内部生物钟的作用下,蓝藻在日出之前即可提前动员光合系统。这一特性令其能在日光一出现的时候就可以摄取能量,比那些纯粹依靠光线启动光合系统的生物先走一步。与之类似,日落之后,蓝藻的光合系统亦会遵循生物钟的指令而关闭。这避免了夜间无用的能量等资源被无谓浪费。节约下来的能量和资源可转而用于更适合在夜间进行的工作,比如DNA的复制和修复,DNA可能在白天因阳光中的电离辐射而受损。
有些菌株的生物钟基因发生了突变,这些细菌的节律周期(又叫周期长度)因此由常见的24小时变成了20或22个小时,甚至30小时。1998年,美国范德比尔特大学的卡尔·约翰逊(Carl Johnson)和同事发现,在自然条件下,符合环境光周期的蓝藻比周期异常的同类更有优势。比如在24小时的昼夜周期中,正常的蓝藻较22小时周期的同类生长得更快,分裂也更成功。不过当研究人员将昼夜周期人工调节至22小时后,情况就完全颠倒过来,突变组蓝藻变得更具优势。这些实验第一次清楚地显示,内部的代谢节律与环境周期相匹配会增强物种的适应性。
尽管调控人类生物钟的基因与蓝藻并不相同,但我们的昼夜节律与这些蓝藻却有很多相似之处。这表明二者的生物钟是为了满足同样的生理需求与功能,各自独立进化而来的。
外周生物钟
起初,研究者假设,机体内只有一个生物钟扮演着节拍器的角色,可以调节无数生理过程。在1970年代,科学家找到了这个假想中的生物钟,发现它位于大脑的视交叉上核(suprachiasmatic nucleus),即视神经交叉点的上方。然而大约15年前,研究者在其他器官、组织和单个细胞中,发现了次要生物钟调控的迹象。研究人员开始发现,有证据表明,活跃在大脑中的生物钟基因在肝脏、肾脏、胰腺、心脏等组织的细胞中也会周期性地表达和关闭。我们现在知道,这些细胞生物钟在多个组织中调控着3%~10%的基因的活性——某些时候,这一比例可能达到50%。
几乎与此同时,许多科学家开始研究昼夜节律与衰老的关系。图雷克曾要求埃米·伊斯顿(Amy Easton,当时是美国西北大学的研究生)在生物钟基因发生突变的小鼠身上进行一系列实验。在检测老龄小鼠的日常奔跑行为时,伊斯顿发现生物钟基因发生突变的小鼠更易发胖,爬上笼子中的转轮也更加困难。这一发现提醒我们将一些研究的重点放在代谢与昼夜节律上。经过一系列实验,我们的研究结果最终发表在2005年的《科学》杂志上。这项研究表明,生物钟基因的突变与肥胖及代谢综合征(代谢综合征指一系列生理异常,会增加携带者的心脏病和糖尿病风险)的发生有关。一个人出现以下症状中的三种,即可诊断为代谢综合征:大量脂肪堆积在腹部,而非臀部;血液中甘油三酯的水平高;血液中的高密度脂蛋白(亦称好胆固醇)含量很低;血压较高;血糖水平较高(说明机体的血糖控制出现了问题)。
这项研究让科学家更加关注昼夜节律对代谢的影响。之前对倒班工人(他们的生物钟与正常昼夜节律长期不吻合)的研究表明,他们患上代谢、心血管及胃肠道疾病的风险比一般人高。不过,这些倒班工人普遍存在一些不健康的习惯,比如睡眠不足、饮食不良及缺乏锻炼等。因此,二者到底何为因,何为果,令人难以分辨。在基因突变小鼠中进行的研究为我们提供了生物钟与代谢健康的遗传学证据,这有助于推动昼夜节律研究进入到更加精确的分子层面,继而得到更确定的结论。