“小车”盯上的实体瘤，CAR-T有戏吗？

癌图腾 · 公众号 · 医学 · 2017-05-25 12:01

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6月21日，Cell旗下Immunity杂志（最新影响因子24.082）发表了题为“Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn-Glycoform of the Membrane Mucin MUC1 Control Adenocarcinoma”的最新研究，研究人员利用基因工程改造人类T细胞，使其能够产生一种能够识别特定糖肽的CAR，这类糖肽在多种癌细胞中表达，但不存在于正常细胞中。研究小组在白血病和胰腺癌小鼠模型中证明了这一新型CAR-T疗法的有效性。

Antitumor Efficacy of 5E5 CAR T Cells In Vitro and In Vivo

研究人员表示，这是首次发现一种CAR能够靶向多种不同的实体或液体肿瘤，且对正常细胞没有明显的毒性。至于缺点，Johnson称，这是一种非常新的疗法，有很多与肿瘤水平相关的因素可能会限制治疗。接下来，需要做更多的工作来验证这一疗法在晚期小鼠模型中的安全性，因为这才能更准确的预测在人体中的安全性；并需要证明这一疗法对转移性癌症的疗效，因为这类癌症是癌症相关死亡的主要原因。

Journal of Clinical Investigation杂志报道称：CAR-T“大礼包”可以有效治疗实体肿瘤

2017年发表在Journal of Clinical Investigation杂志上的一项研究显示，将混合的药剂导入小鼠之后能够有效减小小鼠胰腺癌以及黑色素瘤的肿瘤组织大小，而且治疗效果比单独注射T细胞要更高一些。

研究人员利用一种合成的"骨架"，将癌症特异性的T细胞与一些营养物质混合起来包裹，这种粘性的、海绵状的生物聚合物上面有许多微型的小孔，能够制作成不同的大小以及不同的形状，进而研究人员将CAR-T细胞导入了这一框架之内，并且注入了一些保持T细胞活性的蛋白质，从而达到杀伤肿瘤细胞的效果。

Mol Ther杂志发表文章表示，以瘤之盾，治瘤之矛：新研究开发出更安全有效的CAR T疗法！

在像柔道这样的武术中，武士会将对方的力量转回给对方，从而将他们自己的力量增大。而在T细胞与肿瘤细胞的斗争中，T细胞的免疫攻击常常由于肿瘤产生的免疫抑制信号而削弱。这些信号包括抑制性细胞因子白介素-4（IL-4）、白介素-10（IL-10）、肿瘤生长因子Beta(TGF-beta)等，这些因子可由肿瘤微环境中的细胞或基质组分产生。

Mohammed及其同事成功让CAR T细胞避开甚至利用了这些免疫抑制信号。研究人员使用了一种产生IL-4的胰腺癌细胞模型，并用靶向前列腺干细胞抗原（PSCA，一种在前列腺癌细胞中高表达，但是在正常细胞中不表达的蛋白）的CAR T细胞杀伤这些细胞。他们首先确认了暴露在IL-4下的CAR T细胞比暴露在经典刺激因子IL-2下的CAR T细胞的增殖能力更弱。然后他们通过将IL-4受体胞外段与IL-7受体胞内段结合使这些CAR T细胞产生了一种新的反转细胞因子受体（ICR），考虑到这些受体属于常见的gamma链家族，它们可以和普通的gamma链异源二聚化，因此这个新受体在T细胞内可以发挥作用。事实证明这种假设是正确的，这些表达ICR的T细胞在IL-4的刺激下增殖能力反而升高了。此后研究人员让T细胞同时表达抗PSCA的CAR和ICR，结果发现这些T细胞的增殖能力显著提高，其在胰腺癌异位移植模型中杀伤肿瘤细胞的能力也显著增强。