正文
基于Suvorexant (1)良好的类药性，研究人员对Suvorexant (1)进行了动物试验。数据表明，Suvorexant (1)对大鼠、犬和非人的灵长类动物有很好的促睡眠作用，并且有很强的剂量依赖性。在临床前的毒理试验中，Suvorexant (1)也表现很好。所以Suvorexant (1)很快的被推进临床阶段。
随着试验的推进，需要大量的高质量的Suvorexant (1)样品，早先的合成路线暴露出诸多缺陷。所以研究人员对route1进行评估，提出了以下几个需要改进的地方。总结如下：
①整个合成路线中使用了大量的保护基团，增加了不必要的步骤；
②对消旋体
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使用液相分离，效率很低；
③第一步反应中，产物
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也会和底物甲基乙烯基酮发生aza - Michael加成，产生杂质；
④化合物
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的制备反应中，区域选择性很差，需要通过色谱进行分离；
⑤最终分离得到的API的性状不好，过滤困难，熔点偏低。
针对以上所提出的问题，研究人员开始对路线进行重新设计，以期能更易进行放大。
1.氯代苯并噁唑结构的早期引入
首先针对第一步反应进行设计，考虑将氯代苯并噁唑结构在路线的早期引入，具体如下图所示：
2.还原胺化和手性拆分
顺利拿到化合物
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后，准备进行分子内的还原胺化，得到消旋体
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。
考虑到工艺放大的问题，研究人员对消旋体
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进行了手性拆分。在对常见的手性酸和溶剂筛选后，发现使用L-二苯甲酰酒石酸与消旋的二胺
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在THF中能以76%ee分得所需立体构型的
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。随后，针对这一体系做了进一步的研究。研究人员先拿到手性纯的二胺
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，并制备相应的L-二苯甲酰酒石酸盐
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和
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，测定
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和
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在一些常见溶剂中的溶解度，以期能对两者达到更好的分离效果。
在研究中发现，二胺
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与L-二苯甲酰酒石酸能以2：1的比例形成盐
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。而
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在THF中的溶解度与
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的相当，这就是只能以76% ee分得所需立体构型的原因所在。在后续实验中，将消旋的二胺
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缓慢的滴加到1.5 eq的L-二苯甲酰酒石酸体系中，能以38%的收率，74% ee分得所需立体构型，并且可以放大到公斤级。在拿到中等ee值的盐后，需要对它进行纯化，以提升光学纯度。最终确定在醋酸异丙酯和甲醇的混合溶剂体系中打浆，能将光学纯度提升到96%。
3.酰胺的形成和晶型研究
将L-二苯甲酰酒石酸盐
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转化成相应的胺
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后，再与酰氯
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反应，能以88%的收率，99.5%的纯度，96.4% ee得到API。
在route 1中，制得的API物理性状不好，过滤困难。考虑到晶型对API的重要性，研究人员对晶型做了进一步的研究。Merck的研究人员将早期制备得到的晶型命名为晶型 I，他们发现将API(晶型 I)与水在近100℃件下打浆，能够得到晶型II。晶型II的性质明显优于晶型I，更适合用于后期的放大开发。但在做两者间的稳定性研究发现，晶型II于室温条件下在大多数溶剂中打浆都会转化成晶型 I，水是个例外。所以，在中试放大时，将晶型I分离后，于100
℃
条件下在水中打浆，降温后能以97%的收率，99.6%的化学纯度和97.4%的ee值分得晶型II。
