告别复杂昂贵！一文看懂体内 CAR-T 细胞疗法的神奇之处

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为解决体外 CAR-T 细胞疗法的局限性， 体内 CAR-T 细胞工程技术 应运而生。该技术借助病毒载体工程和非病毒核酸递送平台（如脂质纳米颗粒 LNP 或聚合物纳米颗粒），将 CAR 遗传信息直接递送至患者体内，在体内生成 CAR-T 细胞，制成 “现成” 产品（如图 1B） 。这种方法具有多方面优势：

物流优势 ：生产具有特定理化性质的单一载体或纳米颗粒药物产品，可简化制造和释放测试流程，缩短供应链，降低成本，让病情危急的患者更快接受治疗，推动疗法的广泛应用。

生物学和安全优势 ：体内 CAR-T 细胞疗法依赖患者体内已有的 T 细胞，无需进行淋巴耗竭化疗，减少了相关并发症；完整的免疫系统有助于产生更广泛的抗肿瘤免疫反应，防止肿瘤细胞因抗原逃逸而导致治疗失败 。此外，该疗法还能简化多抗原靶向治疗，基于 mRNA 的体内 CAR-T 细胞短期表达特性，便于实时调整剂量，减少细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等毒性反应，同时避免 T 细胞耗竭 。

四、体内 CAR-T 细胞工程的实现途径

（一）纳米颗粒递送系统

LNP 和基于聚合物的纳米颗粒都能将 CAR 编码的核酸递送至 T 细胞。LNP 由四种脂质成分混合而成，可通过表面修饰靶向抗体（如抗 CD4 或 CD5），增强与 T 细胞的结合和内吞作用；PBAE 聚合物纳米颗粒则通过与带负电的核酸静电相互作用自组装，并利用聚谷氨酸偶联抗体（如抗 CD8 或 CD3）实现 T 细胞靶向 。

将体外转录的 mRNA 封装在纳米载体中，可实现 T 细胞功能的瞬时重定向。mRNA 具有设计简便、可大规模生产等优点，通过密码子优化和修饰核苷，能减少免疫反应，提高翻译效率 。此外，还可通过优化 LNP 脂质组成、调整制剂参数或使用其他 RNA 种类（如自我扩增 RNA 或环状 RNA），延长 CAR 表达时间 （如图 2 左）。

（二）病毒载体递送系统

慢病毒和腺相关病毒（AAV）是体内 CAR-T 细胞疗法研究常用的病毒载体，其中慢病毒应用最为广泛。为提高 T 细胞转导效率，需对慢病毒进行假型改造，使用修饰后的包膜蛋白（如麻疹病毒、尼帕病毒等的包膜蛋白），并表达靶向配体（如 scFv、纳米抗体或 DARPin） 。AAV 则可通过修饰衣壳展示 scFv 或 DARPin 实现靶向 。

病毒载体的优势在于临床级制造方案成熟，慢病毒可使 CAR 转基因稳定整合表达，AAV 虽不整合，但附加体表达可持续数周、数月甚至数年 。然而，慢病毒基因转移的永久性要求严格控制转导细胞类型，避免转基因整合到生殖细胞或体细胞中导致潜在风险 （如图 2 右）。

图1：体外和体内细胞治疗制造策略概述

图2：体内细胞治疗平台结构和细胞重定向机制

五、体内 CAR-T 细胞工程的应用与挑战

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