你是一喝酒就脸红吗？多项研究：喝酒脸红者更易衰老、出现大脑中Aβ病理加重、炎症因子分泌减少等问题，增...

药渡 · 公众号 · 药品 · 2025-06-10 07:30

主要观点总结

本文探讨了喝酒脸红的现象，指出其背后的基因机制与阿尔茨海默症的联系。研究发现在东亚人群中，约每三位就有一位在饮酒后会出现这种标志性的“亚洲红”，这背后的原因是一种名为ALDH2基因的特定位点突变（ALDH2*2）。这种突变导致解酒“主力军”ALDH2活性降低，无法有效分解乙醛，从而引发脸红等一系列反应。更令人担忧的是，这种基因变异可能增加阿尔茨海默症的风险。文章详细解读了相关研究和实验结果，揭示了ALDH2基因变异与Aβ斑块沉积、Aβ40/42比例失衡以及小胶质细胞功能削弱之间的联系。

关键观点总结

关键观点1: 喝酒脸红的现象在东亚人群中尤为普遍，其根源在于ALDH2基因的特定位点突变（ALDH2*2）。

这种突变导致关键的乙醛代谢酶（ALDH2）活性大幅降低，无法有效分解乙醛，从而导致脸红。

关键观点2: 乙醛堆积的危害不仅限于脸红心跳，还会加速与DNA和蛋白质发生反应，形成有害的DPCs，干扰细胞正常功能。

携带ALDH2 rs671基因变异的人群，大脑中出现阿尔茨海默病关键病理标志Aβ斑块的数量显著增多，毒性更强的Aβ42肽比例也更高。

关键观点3: 研究发现，ALDH2基因变异通过影响4-HNE（4-羟基-2-壬烯醛）的蓄积，改变Aβ前体蛋白的加工规则，导致Aβ40过量产生和Aβ40/42比例失衡。

此外，这一基因变异还会削弱小胶质细胞的功能，使其无法有效清除Aβ“垃圾”，进一步加剧阿尔茨海默症的风险。

正文

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导致喝酒脸红的基因与阿尔茨海默症的联系

研究发现，携带 ALDH2 rs671基因变异（正是导致许多人一喝酒就脸红的元凶）的个体，其大脑中AD的标志物Aβ斑块的沉积显著增多。更关键的是，这些个体大脑中的Aβ40/42比例也异常升高（携带AA基因型者风险增加3.35倍，OR：3.35，95% CI：1.25 - 8.98，P = 0.02）。而这个比例的变化，正是预示AD发病风险的重要指标之一。

同时，在APP/PS1小鼠模型中，抑制Aldh2活性显著增加了大脑中Aβ40的水平，并且导致Aβ40/42比例升高（COR 区域 1.48 倍，P < 0.05；Hipp 区域 1.83 倍），这表明 Aldh2活性的降低可能加剧Aβ病理。

图1. ALDH2 rs671变异与Aβ病理的相关性

那么，这个基因变异是如何撬动AD病理进程的呢？

谜底指向一种危险的代谢物—— 4-HNE（4-羟基-2-壬烯醛）。 研究描绘出一条清晰的分子级联反应：

1. ALDH2活性降低： rs671变异首先导致关键的解毒酶ALDH2功能减弱。

2. 4-HNE蓄积： ALDH2失活使得毒性醛类物质4-HNE（4-羟基-2-壬烯醛）在体内大量堆积。

图2. ALDH2活性对Aβ40/42比率的影响

3. 锁定目标蛋白： 研究发现4-HNE，特别是其（ R ）-4-HNE对映体，能够与C99（Aβ前体蛋白的C末端片段）的 Lys53 残基发生席夫碱反应，改变C99的空间结构，使其更倾向于在高尔基体中生成 Aβ40。这种结构变化可能导致Aβ40生成增加，Aβ42生成减少，从而改变Aβ40/42比例。正如下图所示，与天然底物相比，4-HNE修饰的底物使Aβ40/42比例升高了1.47倍！