主要观点总结
本文介绍了在2024年分子靶点和癌症治疗会议上，BMS旗下的Mirati公布的BMS-986504（MRTX1719）首次人体试验的临床数据。该药物在晚期实体瘤纯合子MTAP缺失患者中的I/II期多重扩展队列研究中表现出良好的耐受性和抗肿瘤活性。
关键观点总结
关键观点1: BMS-986504的首次人体研究临床数据被公布。
该研究被选为AACR-NCI-EORTC大会的LBA口头报告。该药物在多个剂量组中观察到抗肿瘤活性，最高至800mg剂量组。
关键观点2: BMS-986504在多种肿瘤类型中的疗效。
在多个肿瘤类型的患者中，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺导管腺癌（PDAC）、胆管癌（CCA）和间皮瘤（meso）患者，观察到整体ORR（客观缓解率）为19.6%。其中NSCLC患者的ORR为30%，PDAC患者为10%，间皮瘤患者为42.9%，胆管癌患者为22%。所有患者的中位响应时间为4.2个月。
关键观点3: BMS-986504的安全性。
在所有剂量组中，有74%的患者出现了治疗相关不良事件（TRAEs），其中12%的患者出现了≥3级的TRAEs。最常见的TRAEs包括恶心、呕吐、疲劳、腹泻和食欲下降。没有观察到与治疗相关的死亡。
关键观点4: BMS-986504的作用机制。
BMS-986504的设计是特异性结合PRMTS-MTA复合物，同时不影响MTAP野生型细胞中的PRMT5的活性，以实现肿瘤的选择性。目前临床在研的PRMT5抑制剂多数不表现出对MTAP缺失肿瘤的选择性。
关键观点5: 其他公司的PRMT5靶向药物进展。
全球在研的PRMT5靶向药共有14款进展到临床阶段，其中阿斯利康的AZD3470、葛兰素史克的GSK3326595等已公布初步临床数据。国内企业如百济神州、上海湃隆生物等也有在该靶点上的布局。
正文
严重的 TRAEs 出现在 3% 的患者中，其中 2% 的患者因 TRAEs 导致治疗中断；
没有患者因治疗相关的骨髓抑制而中断治疗
。没有观察到与治疗相关的死亡。三名患者出现了剂量限制性毒性，其中两名在 800 毫克每日一次剂量组（一名出现 2 级癫痫发作；一名出现 2 级呕吐/疲劳），一名在 400 毫克每日两次剂量组（2 级皮疹）。
研究者得出结论，BMS-986504 在首次人体研究中，表现出良好的耐受性，在多种肿瘤中观察到抗肿瘤活性，
在重度预处理的人群中，疾病控制率达到 72%
。这些有希望的结果支持继续开发 BMS-986504 作为 MTAP-del 的晚期实体瘤患者潜在的 first-in-class 治疗药物。
BMS-986504
（MRTX1719）
最早是由 Mirati 研发，2023 年百时美施贵宝收购 Mirati，将该药物收入囊中。
截图来源：企业官网
PRMT5，是一种精氨酸甲基转移酶，它通过对底物精氨酸的甲基化修饰参与 DNA 修复、细胞周期、转录调控，对各种细胞功能具有至关重要的影响。
PRMT5 与 MTAP
（甲基硫代腺苷磷酸化酶）
构成「合成致死」，MTAP 基因与 CDKN2A 相邻，且经常与其同时缺失，CDKN2A 是人类癌症中最常见的肿瘤抑制基因，其缺失与多种肿瘤的发生相关。
MTAP 纯合基因缺失会导致其底物甲硫腺苷
(MTA)
积累，MTA 与 PRMT5 的辅助因子 SAM 竞争形成 PRMTS-MTA 复合物，这种复合物创造了一种新的针对 MTAP 缺失肿瘤的特异性靶点。
截图来源：企业官网
BMS-986504 的设计就是特异性结合
PRMTS-MTA 复合物
，同时不影响 MTAP 野生型细胞中的 PRMT5 的活性，这样就可以实现肿瘤的选择性。
