主要观点总结
研究论文关于LTβR在CAR-T细胞对抗实体瘤中的作用，特别是其在CD4+T细胞分化和抗肿瘤活性中的影响。研究LTβR如何调节Th17和Treg细胞比例以影响肝细胞癌（HCC）的进展，并探讨了LTβR如何增强糖酵解抑制剂的抗癌作用。
关键观点总结
关键观点1: LTβR在CAR-T细胞对抗实体瘤中表现出惊人的效果，展现出强大的抗耗竭和增殖能力。
研究表明LTβR的N-糖基化可阻止RORC泛素化和Foxp3转录，提高Th17/Treg细胞比例，阻碍肝细胞癌的进展。
关键观点2: LTβR对CD4+T细胞分化和反应的影响是复杂的，需要进一步研究。
虽然引入LTβR的CAR-T细胞表现出强大的细胞毒性和增殖能力，但其对CD4+T细胞分化的影响仍需进一步研究。
关键观点3: Th17和Treg细胞在肿瘤免疫中扮演重要角色。
Th17细胞在肿瘤微环境中很常见，但其作用存在争议。而Treg细胞的高含量可能有助于肿瘤免疫逃逸和生长。因此，探究Th17和Treg细胞分化背后的分子机制对于理解肿瘤微环境以及增强基于T细胞的抗肿瘤疗法至关重要。
关键观点4: LTβR能增强糖酵解抑制剂的抗癌作用。
研究人员使用两种FDA批准的糖酵解抑制剂进行治疗，并发现LTβR过表达增强了这些药物的效果。LTβR增强了这些抑制剂对Th17细胞浸润的作用，从而抑制了肝癌细胞的生长。
正文
LTβR 是肿瘤坏死因子受体超家族的一部分，是淋巴毒素的细胞表面受体，可触发细胞凋亡和细胞因子释放。它存在于多种非免疫细胞和髓系来源的免疫细胞上，但在淋巴细胞上很少。异位表达的 LTβR 可促进 T 细胞增殖，维持年轻、干细胞样 T 细胞特征，并防止其耗竭。虽然引入 LTβR 的 CAR-T 细胞表现出强大的细胞毒性和增殖能力，但其对 CD4+ T 细胞分化的影响仍需进一步研究。
Th17 细胞在肿瘤微环境（TME）中很常见，但其在肿瘤免疫中的作用存在争议。过度的 Th17 细胞介导的炎症会导致癌症，但过继转移研究表明小鼠的 Th17 细胞具有抗癌作用。它们在促进或抑制癌症方面的作用高度依赖于肿瘤类型。了解 Th17 细胞在肿瘤免疫中的作用对于癌症免疫疗法至关重要。此外，肿瘤中高含量的调节性 T 细胞（Treg 细胞）预示着不良预后，因为它们分泌的细胞因子有助于肿瘤免疫逃逸和生长。因此，探究 Th17 和 Treg 细胞分化背后的分子机制对于理解肿瘤微环境以及增强基于 T 细胞的抗肿瘤疗法至关重要。
早期的单细胞 RNA 测序数据表明，肝细胞癌（HCC）细胞的糖酵解/糖异生途径得分最高。研究人员假设 HCC 细胞中的糖酵解会降低微环境中的葡萄糖水平，从而破坏由 LTβR N-糖基化维持的 Th17/Treg 细胞比例平衡。体内研究表明，这些酶会阻碍 Th17 细胞浸润并提高 Treg 细胞水平。然而，CD4+ T 细胞中的 Ltbr-cKI 并未抵消这一现象，这表明 LTβR 在 Th17/Treg 细胞比例平衡中的作用取决于充足的葡萄糖。为了探究 LTβR 在临床前模型中的作用是否适用于患者的 HCC 以及它是否能提高免疫治疗中糖酵解抑制剂的敏感性，研究人员创建了患者来源的原位异种移植（PDOX）模型，并用两种 FDA 批准的糖酵解抑制剂进行治疗：Alkannin（PKM2 抑制剂）和 WZB117（GLUT1 抑制剂）。此外，研究人员使用 Ark313 特异性过表达 LTβR 在人类 CD4+ T 细胞中，以测试 LTβR 是否能提高药物的效果。这两种药物和 LTβR 过表达均抑制了 HCC 的生长，并提高了 Th17/Treg 细胞比例。同时，LTβR 增强了 Alkannin 对 IFNG/RORC 促进以及对调节性 T 细胞抑制的作用，并增强了 WZB117 对 IFNG/RORC 促进的作用。这两种抑制剂还促进了 LTβR 的 Th17 细胞浸润。
