《科学》：科学家发现新的潜在帕金森病相关基因变异，与溶酶体功能障碍有关！

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GBA1 变异在帕金森病和路易体痴呆中为不完全外显（该基因型在特定环境中表现出相应表型的比例＜100%），很可能还存在其他遗传因素在影响 GBA1 变异携带者的疾病风险。

在最近的《科学》杂志上，美国西北大学范伯格医学院的研究人员发表最新研究成果[1]。

他们鉴定出了一个 GCase和溶酶体活性修饰物COMMD3蛋白，是COMMD/CCDC22/CCDC93和Commander复合物的组成部分，COMMD3的缺失会通过细胞外囊泡增加溶酶体蛋白的释放，导致向內溶酶体的递送受损，从而出现溶酶体功能障碍。Commander基因家族中的功能丧失变异与帕金森病风险增加有关。

研究人员利用人类全基因组CRISPR干扰技术进行筛选，以鉴定调节溶酶体GCase活性的基因。在初步筛选出的338个基因中，他们锁定了 COMMD3 ，COMMD3是一个12蛋白复合物的组成部分，包含COMMD1至COMMD10、CCDC22和CCDC93，它们被合称为CCC复合物。CCC又与DENND10、Retriever和WASH复合物通过功能性相互作用组成了Commander复合物。

在诱导性多能干细胞（iPSC）系中 敲除 COMMD3， 分化出的小胶质细胞和神经元的溶酶体GCase活性显著降低。 研究人员接下来探索了导致这一现象的机制。

他们发现，內溶酶体蛋白的水平没有显著变化，但溶酶体降解效率降低，进一步的分析显示，COMMD3敲除导致LIMP-2蛋白减少40%，GCase减少30-40%，LIMP-2的全名是溶酶体整合膜蛋白-2，参与GCase向溶酶体的转运，因此， 缺失COMMD3使溶酶体蛋白递送受阻，导致了溶酶体功能障碍。

此外，COMMD3敲除的內溶酶体中鞘脂激活蛋白原水平比普通內溶酶体高2.7倍。使用鞘脂激活蛋白原裂解产生的鞘脂激活蛋白C作为GCase的激活剂，研究人员发现，COMMD3敲除的內溶酶体中鞘脂激活蛋白C/鞘脂激活蛋白原的比例下降了60%，表明其

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