袁芃教授：攻克“难成药”靶点，PIK3CA精准治疗迈入新阶段

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高突变率叠加耐药风险，HR+乳腺癌患者治疗挑战仍在

袁芃教授： 在HR+/HER2−乳腺癌患者中， PIK3CA 突变是一种高发突变 [3] ，在中国人群中的发生率可达40%–50% [4] ，高于西方人群。这一突变不仅是乳腺癌最常见的分子亚型之一，也被认为是独立的不良预后因素。

研究显示，无论采用何种治疗方案， PIK3CA 突变患者的中位无进展生存期（PFS）均低于 PIK3CA 野生型患者 [5] 。其机制在于， PIK3CA 突变导致通路异常激活，诱导雌激素受体（ER）磷酸化，使得ER相关调控基因持续激活，从而导致原发性或获得性内分泌耐药 [6-7] 。

在治疗选择方面，目前仍较为有限。现阶段，这类患者的标准治疗通常为内分泌药物联合CDK4/6抑制剂，但真实世界数据表明，在 PIK3CA 突变人群中的疗效仍存在明显局限。

与此同时，针对PI3K通路的药物开发过程可谓一波三折。早期的泛PI3K抑制剂由于抑制范围广、选择性差，导致副作用较多，最终多款药物因疗效有限或不良反应严重而中止开发。即便Alpelisib已在美国获批上市，但其在临床使用中也受到不良反应的限制。研究表明，该药的高血糖发生率呈剂量依赖性增加，常需中断或减量，并联合使用降糖药物如二甲双胍进行控制 [8] 。此外，约42.5%的患者出现皮肤不良反应 [9] ，且多数为剂量依赖性，也在一定程度上影响了治疗的持续性与患者的生活质量。

因此，临床上亟需一种靶向性更高、安全性和耐受性更好的PI3Kα抑制剂，以真正改善 PIK3CA 突变患者的治疗效果和预后。

三十八年等一回，期待伊那利塞尽快能够纳入医保，惠及更多患者。

参考文献

[1] 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7):673-692.

[2] Browne IM, et al. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):e139-e151.

[3] N Vasan, et al. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(Suppl_10):x3-x11.

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