正文
巨噬细胞活化综合征（MAS）是一种危重且致命的综合征，其特征为失控的过度炎症反应，属于继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），是风湿性疾病，尤其是成人斯蒂尔病（AOSD）的严重并发症，显著危害了患者的生存。传统上认为MAS是单核吞噬细胞系统异常增殖和活化的结果，尽管中性粒细胞在AOSD中扮演重要的致病角色，但其在MAS中的身份仍然未知。为此，研究者首先分析了AOSD-MAS患者的中性粒细胞和外周血单个核细胞（PBMC）的RNA-seq测序数据，发现中性粒细胞上调的差异基因显著富集于先天免疫相关的通路。同时，在CpG诱导的继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）小鼠模型中使用中性粒细胞特异性抗体清除中性粒细胞能显著降低炎症因子水平，其效果和清除单核细胞的效果相当。另外，通过RNA-seq测序、流式细胞术及Olink数据分析研究者发现MAS患者中性粒细胞JAK-STAT通路激活，相关炎症因子显著升高。
进一步分析发现
JAK1/JAK2与中性粒细胞功能相关基因呈强相关， JAK1/2抑制剂芦可替尼已在HLH中证实其安全有效，然而在AOSD-MAS中的使用经验仅在个别病例报道中描述。对此，研究者对该中心的10例难治性AOSD-MAS患者使用芦可替尼进行治疗，发现8例实现完全缓解且激素剂量得以快速减量，1例达到部分缓解，另有1例在激素减量过程中出现复发。所有患者的临床症状、Pouchot评分和HScore显著下降在首月即得到改善。Olink检测到中性粒细胞活化相关细胞因子在治疗后亦明显下降。这些结果提示芦可替尼可抑制MAS的过度炎症反应，并可能有调节中性粒细胞的作用。
为进一步探索芦可替尼对免疫细胞的影响，研究者收集了患者芦可替尼治疗前后的中性粒细胞和
PBMC进行RNA-seq测序，KEGG分析发现芦可替尼在转录组水平上影响了中性粒细胞NETosis。后续的原代细胞体外实验证实治疗后中性粒细胞NETs形成显著减少，并且血清NETosis标志物显著下降。利用NETosis缺陷（
Padi4
-/-
）小鼠进行体内实验进一步证实
NETosis能介导MAS炎症风暴的发生。
继续使用
GSEA分析治疗前后的RNA-seq测序数据发现芦可替尼影响了中性粒细胞的IL-6-STAT3通路以及PBMC的IL-6-STAT3和IL-2-STAT5通路，这些患者的血清中也被证实存在能激活白细胞STAT3和STAT5磷酸化的成分。继而，在继发性HLH模型中选择性抑制STAT3或STAT5可减轻全身炎症反应，降低NETosis标志物。
目前已知超过
100个基因与HLH相关，其中11个致病基因的机制相对明确。然而，为何特定自身免疫性疾病患者会发生MAS仍不清楚。对这10例使用芦可替尼治疗的MAS患者进行WES测序发现12个JAK-STAT通路相关基因的VUS变异。功能学实验证明其中
PDGFRB
、
PDGFRA
、
SOCS4
、
PIAS4
、
IL7R
、
