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环肽类药物应用现状及研发进展

药渡  · 公众号  · 药品  · 2017-08-12 07:30

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Micafungin 类似。上述三类药物具有相似的肽类核心结构区域。Anidulafungi由辉瑞研发,于2006年2月17日获得美国FDA批准上市,于2007年9月20日获得欧洲EMA批准上市,商品名为Eraxis,获批适应症为成人念珠菌血症,以及其他类型的念珠菌感染(腹腔脓肿、腹膜炎)和食管念珠菌感染。该药物是一类Echinocandin B衍生物,由构巢曲霉发酵而来,其lineoyl侧链被亲脂性alkoxytriphenyl基团所取代。与Caspofungin及Micafungin类似,Anidulafungin通过抑制真菌β-1,3-葡聚糖合成酶而阻止细胞壁的正常合成。Anidulafungin同人类血浆蛋白具有较高的亲和力,因而体内半衰期大约为24小时,是Caspofungin及Micafungin的两倍之多。

抗肿瘤药物 Lanreotide Pasireotide 是环肽类药物 Octreotide 的类似物,后者本身也是内源性环肽类激素生长抑素(Somatostatin)的类似物。Somatostatin通过抑制G蛋白偶联的生长抑素受体而阻断如生长激素等激素类分子的释放。相比于生长抑素,这些药物具有更长的半衰期,用于用于治疗肢端肥大症和内分泌肿瘤。Lanreotide是由Octapeptide通过二硫键环化而成,两者具有相似的药理学性质。Pasireotide相比于Octreotide及Lanreotide具有对某些特定受体类型更高的亲和力,从而使其适合应用于对其他治疗药物无反应的库欣氏病和肢端肥大症。

Romidepsin 是一类分离自革兰氏阴性菌 Chromabacterium violaceum 的天然产物,由Celgene公司开发,于2009年11月5日获得美国FDA批准上市,商品名为Istodax。Romidepsin是一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂,可引起乙酰化组蛋白的蓄积,诱导细胞周期停滞和某些癌细胞株凋亡,IC50值在nM级别。该药物获批适应症为已接受至少一次系统治疗的患者的皮肤T细胞淋巴瘤CTCL和已接受至少一次先导治疗的外周T细胞淋巴癌PTCL。Romidepsin也是继Vorinostat之后第二个进入药物治疗市场的HDAC抑制剂,后者为一类小分子药物。

Linaclotide 是一类包含14个氨基酸残基的环肽类药物,衍生自多种可致腹泻的大肠杆菌菌株所产生的热稳定性肠毒素。该药物由Ironwood Pharmaceuticals和Forest Laboratories联合研发,并于2012年获得美国FDA批准,于2012年11月26日获得欧洲EMA批准,商品名分别为Linzess和Constella。Linaclotide是一种鸟苷酸环化酶C激动剂,用于治疗成人的便秘性肠易激综合征(IBS-C)和慢性特发性便秘(CIC)。Linaclotide分子内形成三个二硫键而稳定了整体构象,使其具有较高的蛋白酶耐受性;具体作用机制为结合于肠上皮细胞上的鸟苷酸环化酶C上。环化酶的活化会导致一条信号通路的激活,从而使得更多液体分泌入肠道管腔,增加结肠的转运功能。

Peginesatide 由Affymax和武田研发,于2012年3月27日获得美国FDA批准上市,商品名为Omontys。该药物是一种新型促红细胞生成剂(ESA),用于需要进行透析的慢性肾病CKD患者治疗贫血;可刺激骨髓生成血红细胞,从而减少慢性肾病患者输血的次数。结构上该药物通过PEG分子实现二聚化,从而增加了其与蛋白的亲和力及血液中的半衰期。令人倍感遗憾的是,该药物获批上市后仅仅一年,就由于安全性因素而不得不退市。与上述所有其他药物不同,Peginesatide是第一个采取从头设计(de novo)策略的环肽类药物。


在上述的9类近期获批环肽类药物中,八种同已知药物具有相似的作用机制,只有Linaclotide属于一类新药。除了具有较强的创新性以及适用于庞大的患者群体外,Linaclotide在销售额上也引人瞩目。该药物上市前两年销售额分别为1.4及3亿美元,2015年销售额达到4.6亿美元,有望很快成为重磅炸弹药物。而Lanreotide和Romidepsin则是另外两类同样表现较为出色的药物,两者在2015年销售额分别达到4.4及0.7亿美元。

环肽类药物研发现状







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