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20世纪90年代，在加州大学伯克利分校的实验室中，James P.Allison发现了T细胞蛋白CTLA-4具有抑制T细胞的作用，当时其他的研究团队将这种机制运用在治疗自身免疫性疾病的靶点治疗研究，Allison有不同的想法。当时他已经研发出了一种可以与CTLA-4结合并阻断其功能的抗体，后面他开始研究CTLA-4是否可以脱离T细胞并释放免疫系统来攻击癌细胞。
1994年的圣诞节，如圣诞老人送来的圣诞礼物一般，Allison团队获得了一次的令人惊喜的成功，在患有癌症的小鼠身上，在解开抗肿瘤T细胞的活性的同时，还可以同时开启“抑制”作用不损害其他细胞，小鼠得到了完全的治愈。然而当时，Allison的试验并没有得到药企们的重视，但Allison仍继续研究。后来Allison曾经的同事Alan Korman博士给Allison抛出了橄榄枝，Alan当时任职于Medarex，当时公司拥有在小鼠体内开发人源抗体的技术，Allison就与Medarex合作，共同开发CTLA-4的抗体，直到2010年，针对转移性黑色素瘤III期临床治疗的ipilimumab获得胜利，2011年，FDA正式获批ipilimumab单抗上市（商业用名：Yervoy）
在Allison发现T细胞蛋白CTLA-4的前几年（1992年），本庶佑发现了PD-1，这是另一外一种作用于T细胞表面的蛋白质。类似于CTLA-4，PD-1也可以对T细胞起到“刹车”的作用，但是作用机理是不同的。2012年的研究数据显示，PD-1对不同类型的癌症患者都有明显的疗效，几个患有转移性癌症的患者都有长期缓解并有可能治愈，而之前癌症是基本不可能被治愈的。
目前，PD-1可以在肺癌、肾癌、淋巴瘤、黑素瘤中得到正向的治疗结果。
目前也有新的临床研究发现，CTLA-4和PD-1的联合治疗可能更有效，但不管如何，这两个疗法的策略为免疫疗法提供了新的启发。
国内药企的涉足
那么回头再来看，国内有哪些药企在涉足这些领域？
PD-1想必都不太陌生了，可以说现在是个PD-1时代，目前全球已经上市的PD-1/PD-L1共有6种，针对PD-1靶点的有3种除了BMS的Opdivo和MSD的Keytruda，近来FDA又获批了第三款PD-1，赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）联合开发的Libtayo（cemiplimabrwlc）上市，用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC）或者不能接受治愈性手术或放疗的局部晚期CSCC患者，这也是第一例针对晚期CSCC疗法。而BMS的Opdivo和MSD的Keytruda也已经相继于2018年6月15日和7月25日获批在国内上市。
PD-1在国内目前形成了4+4的竞争格局
，4家跨国药企：
BMS、MSD、罗氏、阿斯利康
，4家本国药企：
恒瑞医药（600276.SH）、百济神州（6160.HK、BGNE.O）、信达生物、君实生物（833330.OC）。
8月30日，百济神州治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤的BGB-A317（Tislelizumab）也已提交上市申请，意味着四家战火正式打响（君实生物治疗黑色素瘤的JS001，信达生物治疗霍奇金淋巴瘤的IBI308、恒瑞医药治疗霍奇金淋巴瘤的SHR-1210）。而四家均符合罕见病加速获批上市的条件，所以时间应该不会等太久，2018年末~2019年初获奖看到国产药企的PD-1上市。国内PD-1竞争格局，也将进入白热化阶段。
君实生物（833330.OC）
