《科学》：一次治疗管俩月！科学家发现让氯胺酮抗抑郁效果更持久的方法

奇点网 · 公众号 · 医学 · 2025-05-09 18:04

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他们发现，通过抑制双特异性磷酸酶6（DUSP6），可以上调细胞外信号调节激酶（ERK）活性，从而增强氯胺酮诱导的CA3-CA1突触增强，将急性氯胺酮治疗的抗抑郁效果延长2个月。

研究发表在《科学》杂志上。

根据现有的研究成果，氯胺酮可以通过增加脑源性神经营养因子（BDNF）及关键突触蛋白的合成发挥抗抑郁作用。BDNF激活受体TrkB，增加海马CA3-CA1的突触可塑性，也与氯胺酮的抗抑郁作用密切相关。

ERK是BDNF-TrkB信号通路的主要下游转导分子，氯胺酮给药后可以迅速在海马中被激活。研究人员首先检测了小鼠腹腔注射氯胺酮（5mg/kg）后海马ERK磷酸化水平，在注射6小时后，海马CA1区ERK活化（p-ERK）显著增加约50%。 BCI（DUSP6抑制剂，可以上调ERK活性）与氯胺酮联用，小鼠ERK磷酸化进一步增加 。人类受试者中也观察到类似现象。

腹腔给药24小时后，接受氯胺酮或BCI单药治疗的小鼠，CA1区的p-ERK恢复到基线水平，而氯胺酮和BCI联用的小鼠仍然保持着较高的p-ERK水平，比基线升高约25%，CA1区突触显著增强，场兴奋性突触后电位增加约157%，远超单氯胺酮治疗的58.7%。

AMPAR是离子型跨膜谷氨酸受体，介导突触传递并参与突触可塑性。研究人员继续评估了氯胺酮给药后海马CA1区突触后AMPAR变化。结果显示，氯胺酮在给药后2小时快速增加突触表面AMPAR（GluA1和GluA2亚基）表达，但是24小时后，仅 在氯胺酮和BCI联合用药下，突触表面AMPAR表达才显著增加 。同时， 联合用药还促进了突触发生及功能性突触数量的增加 。