正文
二、基因突变在癌症发生之前是否已经存在？
2015年，发表在
Science
上的一项研究，分析了人皮肤上皮细胞的基因组，着重研究了74个已知癌基因的突变情况
[8]
。研究结果表明，正常上皮细胞的基因组中，大约每1百万DNA碱基，平均有2到6个碱基发生突变，而且其突变模式显示大部分突变是由于长期紫外线照射引起。更重要的是，一些含有某些已知癌基因突变的“正常”细胞，与其它细胞相比，已经或多或少具有了生存和分裂的竞争优势。比如，具有NOTCH1突变的皮肤细胞克隆所获得的竞争优势使它们得以开疆扩土，扩增到占到细胞总数的20%。而具有其他癌基因突变或者突变组合的细胞，也在不同程度上得到扩增。
之前针对白血病的一系列研究也发现，正常造血细胞基因组中同样积累了某些已知的与白血病有关的癌基因突变，并发生某些细胞克隆不同程度的扩增现象
[9-12]
。 可以说，
机体组织环境中的这类“正常”细胞克隆，已经开始相互角逐，其生长优势超过其他细胞。它们摩拳擦掌，吹响癌变的号角，等待着最终冲破囹圄、修炼成“癌”的“机会”
——或者是其他关键基因的突变，或者是机体免疫力的下降，或者是生存微环境的某些改变（图2）。
图2. 从正常细胞基因突变到癌细胞的转移（图片来源：Genetics Home Reference-NIH）
另一个广为人知的例子恐怕要数BRCA1/2的基因突变。家族性BRCA1/2突变携带者患乳腺癌或卵巢癌的几率高至60％以上
[13,14,15]
。
通过以上的分析，我们可以清晰地看到，基因突变确实在癌症发生之前已经发生。由于癌症的复杂性，癌变不仅仅是含有突变基因的细胞克隆的个体行为，也与其所处环境有关。因此，
基因突变虽然不是癌症发生的充分条件，但癌症发生依赖基因突变的积累。
当然，在癌细胞里检测到的突变绝非都发生在癌变之前。事实上，由于分裂迅速、DNA损伤修复机制异常等原因，癌细胞的基因组变得更加不稳定，DNA突变更容易发生。正因如此，患者体内的癌细胞进入更加快速的进化之中，每个癌细胞各自积累不同的新突变，变得各不相同。这也是癌症难治、复发的一个重要原因——大量不同的癌细胞中，总可能有一个在进化中获得了抵抗现有治疗手段的能力，存活了下来。然而，这改变不了正常细胞癌变需要最初的基因突变积累的事实。
三、诱导基因突变，能否引起或促进癌症的发生？
在这三个问题当中，这个问题至关重要。在《
为什么说癌症是基因突变引起的？
》中，笔者曾提到致癌物质的致癌性与引起基因突变的能力之间的联系：诱发基因突变能力越强的化学物质，其诱发癌症的能力也越强。另外，大量癌症相关的家族遗传病学研究发现，某些基因突变，比如BRCA1/2对于卵巢癌和乳腺癌，以及NF1对于儿童成神经细胞瘤（Neuroblastoma），能够极大增加突变基因携带者患癌的几率。
这些可以看作支持“诱导基因突变能够引起癌症发生”在流行病学和统计学上的间接证据。
除此以外，借助基因工程，特别是基因编辑技术，已有
大量动物实验结果表明基因突变能够引起并促进癌症发生。
比如，通过基因编辑技术，在斑马鱼的造血细胞中高表达人类白血病关键癌基因MYC，能够使几乎100％的斑马鱼患上T细胞急性白血病
[16]
；而在相应神经细胞中过表达儿童成神经细胞瘤关键癌基因MYCN
[17]
，或者敲除关键的抑癌基因NF1
[18]
，也能够诱发神经细胞瘤。
同样，以较低等的果蝇，或更高等的哺乳动物、与人类基因组有高度同源性的小鼠作为模式生物，也得出更多类似的结果，不胜枚举。也正因如此，科学家得已建立起模拟人类不同癌症的各种动物模型（图3），一方面进行癌症基础医学研究，探索癌变机理，另一方面用来研发癌症治疗药物。
