双靶点 CAR-T 的四种策略及其优缺点

生物制品圈 · 公众号 · 生物 · 2025-05-04 09:46

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单靶点 CAR-T 细胞的联合给药

合并或组合给予两种不同的 CAR-T 细胞是实现双靶点的最简单选择，特别是当两种 CAR-T 细胞都有成熟数据时，但它也是最昂贵的策略，因为每例患者需要两个完整且独立的制造流程。两种药物制成后，可混合使用并一起给药 (一次输注）或单独给药（两次输注）。此外，两次给药可以几乎连续发生 (即同一天或第二天），也可以相隔几个月。如果两次给药间隔太远，可能需要重复进行清淋化疗。

共转导 CAR-T 细胞

共转导需要使用两种不同的病毒载体进行单细胞制造过程，虽然操作相对简单，但由于使用的是两种载体而非一种载体，因此比传统的 CAR-T 细胞制造成本更高，并且最终产品存在一定程度的异质性。此策略的关键特征在于，所得细胞产物含有以下四种细胞群的混合物：(i) 具有一种抗原特异性的细胞；(ii) 具有另一抗原特异性的细胞；(iii) 具有两种抗原特异性的细胞；(iv) 未转导的细胞。在共转导的 CAR-T 细胞的制造过程中，由于 CAR 表达所需的细胞资源的竞争和/或其中一个细胞群的潜在优先扩增，存在着扭曲（skewed）转导和/或 CAR 群失衡的风险，而 CAR 群的不平衡可能会影响最佳双靶点的实现。与双顺反子盒（bicistronic cassette）相比，共转导通常可增强 CAR 表达，这是其优势之一。