【推荐】原料药研发流程的相关讲解

药研 · 公众号 · 药品 · 2019-04-03 17:33

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起始原料的选择原则

起始原料应质量稳定、可控,应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质、异构体, 必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性的起始原料, 应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度,同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。

试剂和溶剂的选择

一般应选择毒性较低的试剂, 避免使用一类溶剂,控制使用二类溶剂, 同时应对所用试剂、溶剂的毒性进行说明,以利于在生产过程中对其进行控制, 有利于劳动保护。有机溶剂选择的详细内容参见《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》。

内控标准

内控标准

由于制备原料药所用的起始原料、试剂可能存在着某些杂质, 若在反应过程中无法将其去除或者参与了反应,对终产品的质量有一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应的内控标准。一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、试剂应制定内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试过程中起始原料和中药试剂规格的改变对产品质量的影响。

一般内控标准应重点考虑以下几个方面:

(1) 对名称、化学结构,理化性质要有清楚的描述；

(2) 要有具体的来源,包括生产厂家和简单的制备工艺；

(3) 提供证明其含量的数据,对所含杂质情况 (包含有毒溶剂) 进行定量或定性的描述；

(4)如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应, 对其质量应有特别的要求,如对于必须在干燥条件下进行的反应,,需要对起始原料或试剂中的水分含罪进行严格的要求和控制，若起始原科为手性化合物,需要对对映异构体或非对映异构体的限度有一定的要求;

(5) 对于不符合内控标准的起始原料或试剂:应对其精制方法进行研究以利子对工艺和终产品的质量进行控制。

通常在工艺稳定的条件下,所采用的起始原料，试剂的质量也应相对稳定。