CD：科学家发现抑癌蛋白p53缺失诱发癌细胞免疫逃逸的新机制！

奇点网 · 公众号 · 医学 · 2025-04-17 18:00

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（即病毒模拟耐受现象，表现为IFN信号通路的下调，抗肿瘤免疫反应减弱），最终引发免疫逃逸。

而使用逆转录酶抑制剂拉米夫定，则可以减少细胞中RNA-DNA杂合体的积累，进而在一定程度上减轻病毒模拟耐受现象，并恢复免疫系统对癌细胞的攻击。

研究发表在 Cancer Discovery 上[1]。

论文首页截图

既往有研究显示，癌症发生与重复元件的异常激活有关，其中抑癌蛋白的功能失活在这一过程中发挥了重要作用。

鉴于人类癌症中最常发生突变的抑癌蛋白是p53，且几乎所有卵巢高级别浆液性癌（HGSCs）的发生都始于输卵管分泌上皮细胞的 TP53 突变。因此，研究人员打算对HGSCs的癌前病变，即浆液性输卵管上皮内癌（STICs）以及同种异体卵巢癌模型进行分析，以揭示p53功能丧失如何影响重复元件的表达以及癌细胞如何逃脱由此引发的免疫反应。

研究先是利用激光捕获显微切割（LCM）技术分离出STICs患者的肿瘤组织和邻近正常输卵管组织，并对这些样本进行了RNA-seq和免疫组化分析。结果显示，与正常组织相比，STICs组织中除了有明显的 TP53 突变（p53缺失）以外，确实还存在重复元件（尤其是逆转录转座子，LTR、LINE和SINE）的表达显著上调的现象。

p53缺失促进了重复元件的激活

但奇怪的是，基因集富集分析显示，重复元件表达上调并没有显著诱导I型干扰素（IFN）反应，这说明，p53功能丧失，确实促进了重复元件的激活，但没有引发强烈的病毒模拟反应（这一现象也在卵巢癌细胞和小鼠模型中得到了验证）。

接下来，利用核酸酶靶向切割和释放 (CUT&RUN) 技术，研究人员分析了p53在卵巢癌上皮细胞（ID8细胞）中染色质的结合情况。结果发现，p53不仅可以结合在DNA损伤反应相关基因的启动子区域，还广泛存在于重复元件丰富的区域，且在p53缺失后，这些重复元件区域H3K9me3水平出现了显著下降，从而导致了重复元素的激活。