【独家】我国亟待推行原辅料包材DMF管理制度

药物主控文件( Drug Master File，DMF) 制度，是一个国际上较为成熟的原辅料信息的动态管理制度。DMF是提交给药品监管部门的包含一种或多种人用药物在生产、加工、包装或存储中所用设备、工艺或物质的详细保密信息的文件材料。DMF制度是目前美国、欧州、日本等发达国家普遍接受的对原辅料包材等的技术要求。WHO的API-MF技术要求也大致类同，而WHO的 API-PQ程序推行的API预认证制度则是为了保障对HIV药物、抗结核病药物、抗疟药、以及生殖健康等药物原料药供应而设计的，用于联合国机构或其他国际机构或监管能力有限国家或地区对这类API的监管而设立的，并不能推及至某一国家对API的管制，这种带有审批性质的认证制度也并没有被各国接受或引用。

DMF的提出及实施的初衷本是为了保护API等供应商的生产技术信息。原、辅材料及药用包材的生产企业出于保密目的，防患商业不正规当竞争而不愿意将自己产品的核心信息交给制剂厂家，而这些与质量属性相关的信息及其动态变化对于制剂厂商来说又十分重要，DMF能提供使用方为保障终产品质量、疗效、安全等所需的有关数据和信息共享，这是一个较为合理的管理制度安排，经过多年实施和完善，已成为一个国际公认的较为科学的管理规则。

在美国，DMF 的提交并不是由法律强制要求的，而完全基于持有人自愿的行为。美国法典312 部分规定：“通过参考 DMF文件持有人上报的信息以支持其申请，而该文件持有人不用将信息披露”。DMF有保密部分，也有公开部分，制剂厂商可以参考DMF中的内容，而不对其泄露 DMF 文件中的保密部分，有效地保护了 DMF 持有人的知识产权;同时，DMF 中包含的信息可用于支持新药临床研究申请( IND) 、新药上市申请( NDA) 、简化新药申请 ( ANDA) 、其他药物主控文件( DMF) 、出口申请或者以上申请的修正和补充，使FDA在药品注册审评过程中获得所需的 DMF 信息。

FDA为此还建立了一套完整的行政管理体系负责文件的接收、沟通、审阅、发布等职能部门，具体负责相应环节的管理和运行。

DMF需要建立一个强大的信息管理系统来支撑，通过建立药用原辅材料信息动态管理平台以及标准化、规范化信息的收集、整理、披露和最大化利用，使原辅材料的管理由以往药品监管部门单一负责的方式转向社会化、公开化，形成企业、行业、社会和政府共同参与管理的工作格局。DMF制度框架下，形成了一套科学规范的审查管理流程：包括：DMF注册分类及格式要求、接收、审查、沟通、行政审评、完整性审评、技术审评、激活、关闭、取消以及变更管理等等。这些久经实践的宝贵经验可资借鉴或引用。

DMF制度并不是“放开”，而是更加科学、全面地对信息进行动态地、科学地、规范地管理，这对政府、企业、社会都提出了更高的要求！

二、我国推行DMF制度的利弊分析

1、批准文号管理无法满足制剂企业的不同技术要求

按照我国的原料药批准文号管理制度：一个批准文号只能对应一个《质量标准》及一个《生产工艺规程》，而这个工艺规程的管理是非常严格而“死板”的，变更相应参数需要补充申请，这个补充申请需要一个慢长的审评审批过程才能得以批准，相比较于备案制，过渡的行政审批干预已经明显阻碍了制剂工业的发展。同时，不同的制剂厂家可能会因为生产设备型号、原理的不同、制备工艺处方的不同、对口服或注射级别的要求不同……等等诸多因素而有可能导致API的质量层次、理化性质、杂质要求、晶型、粒度、粒径分布…..等指标的不同，而批准文号制的“一个文号一个固定的工艺规程”，其“变更困难、不能一对多”的现况显然已无法满足制剂需求！例如：阿莫西林不同厂家的制剂工艺不同，其对粒径分布的要求也不同，但就是这样一个粉碎程度的微小变更，硬套法规条文的话，也要去补充申请变更工艺规程，虽满足了甲厂要求却又满足不了乙厂。所以，对原料药供应商生产灵活度限制太死，造成其不得不违规微调工艺参数，不调不能适应制剂需要，调了又违反了GMP的要求，这种制度的僵化造成了大量的真实生产工艺与注册申报工艺不一致的现象，近来，国家已悄然开始进行“工艺核查”工作，大量的不一致状况会浮出水面，如果仍依原来的管理方式，无论制剂企业还是原辅料生产企业都将面临囧境，而个囧境不是技术上的，而是法规带来的束缚！因而，呼吁DMF制度早日推行的同时，GMP的管理也应顺应规律，不可教条地生搬硬套！

2、DMF制度是“一致性评价”以及“工艺核查”工作的保障和出路

我国药品注册历经了“地标升部标”阶段、“抢仿”国外已上市中国未上市的产品阶段。目前，已基本形成了医药工业生产和质量保证体系，现有活跃状态的批准文号有约数万个，基本满足了广大患者的常规用药需求，但是，也存在着部分产品质量与国外原研制剂有质量、或疗效上的差异的情况，为此，2016年开始国家食品药品监督管理局重新启动了“药物一致性评价”工作以及生产工艺核查工作，如前所述，一致性评价中不同制剂厂对原料、辅料的晶型、粒度等相关特性的要求各有不同，加之随着材料科学、制药机械、化学工业的发展进步，原料药及制剂的生产工艺可能会随着企业对收率提高、环保要求、成本控制等考虑，可能会对溶剂套用、设备改进、反应条件的改进等等，都提出了在保证安全、质量条件下灵活变更的要求。对不同类型、不同安全级别的变更可随时申报备案或审评，对于微小的、不影响质量或安全性的变更由提供者经过评估认定符合有关变更指导原则后，可以在DMF的“年度报告”中加以说明，对于工艺核查工作出现的一个原料药对应不同制剂厂“一对多”的不同理化性质要求的现象则可以迎刃而解，对于已经做出的变更出于各种原因而没有报备的“注册申报工艺与真实生产工艺不一致”现状，也可以通过DMF指引一条合理出路。起到既“堵”又“疏”的政策作用。