WGS和RNAseq联合应用将神经肌肉疾病诊断率从单纯全外显子组测序的34%提升至62%

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92.7% ； 247 例中的 229 例）， 6.5% （ 16 例）家庭有两名患者，一个家庭有三名患者，另一家庭有四名患者。单人家庭（仅先证者拥有测序数据）占队列的 58.3% （ 144 例）， 6.1% （ 15 例）家庭存在近亲婚配家系。

图 1

我们依据个案具体情况（图 1B ），采用科研主导的基因组测序、 RNA 研究（ RNA 测序和 / 或 RT-PCR ）或蛋白质研究（免疫组化及 / 或蛋白质印迹），其应用条件包括：（ a ）生物样本的可获取性；（ b ）在表型吻合基因中发现一个或多个意义未明变异（ VUS ）；（ c ）候选变异对前体 RNA 剪接和 / 或编码蛋白表达水平或分子量可能产生的功能影响预测；（ d ）虽未发现候选变异，但临床诊断为（或高度怀疑）某类具有单一或少数已知致病基因的疾病（如肌营养不良蛋白病、杆状体肌病）。迄今，我们已为 61.5% （ 247 个家庭中的 152 个）的病例明确了致病性变异（确诊或临床诊断）或可能致病性变异（研究中归类为“可能确诊”，下文详述）（图 1Aii ，变异信息见表 S1 ）。共发现 73 个基因的变异（图 1C ），其中 DMD 、 TTN 、 NEB 、 RYR1 、 ACTA1 和 MTM1 这 6 个高频基因占诊断总数的 32% ，另有 32% 的诊断涉及仅在本队列中观察到一次的基因。

我们归类为“可能因果”的变异需满足：经本多学科中心专家团队评估，认为其可能是患者疾病的潜在原因，但因以下情况尚无法依据美国医学遗传学与基因组学学会（ ACMG ）标准获得临床确诊。具体包括： 1 例涉及正在验证的新候选疾病基因； 1 例推测为新型双基因共致病变异； 15 例因缺乏家系样本无法进行变异共分离验证； 2 例经 NMD 临床专家判定可能同时存在两种独立遗传病； 11 例在表型高度契合基因中发现错义变异（或框内缺失），但变异仍被归类为意义未明（ VUS ）；以及 2 例在表型相关基因中发现 “ 高置信度 ” 剪接改变候选变异，但因缺乏生物样本无法提供致病性功能证据。

新基因与新表型在诊断中占比不足 9% ‌

我们在 6 个新疾病基因中鉴定出致病性变异，占确诊总数的 3.9%

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