正文
NK细胞的功能包括细胞脱粒、细胞因子的释放、细胞毒性，由可识别细胞上配体的抑制受体、异二聚体C型凝集素受体[NKG2A]和激活受体（特别是自然杀伤受体[NCRs]NKp ] NKp46, NKp30, NKp44,以及C型凝集素激活受体 NKG2D7）接收到的信号之间的平衡来调控。这些受体也因此需要机制防止自己被无意识的激活进而对抗正常组织，即“自我耐受性”。 HLA类蛋白和KIRs（iKIRs）相结合传递抑制信号，进而使NK细胞的效应反应的过程被阻断。通过一个所谓的“丢失自我”的假设概念，当成熟的NK细胞转变为缺乏HLA的细胞，这个过程会发生在病毒或恶性转化过程中，其表面的抑制性受体没有被激活。在这个情况下，NK细胞也没有收到抑制性信号。同时，在病毒或恶性转化过程中会发生细胞应激和DNA受损，细胞应激激活NK细胞受体，使NK细胞杀死靶细胞。NK细胞可以通过分泌含穿孔素和颗粒酶，表达TNF家族因子来杀死肿瘤细胞，比如FasL和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL），两者通过各自受体的相互作用诱导肿瘤凋亡。此外，依赖抗体的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）是通过与Fc受体CD16来调节的，这可以触发NK细胞脱粒以对抗膜抗体靶细胞。缺少CD56的NK细胞高表达CD16，而高表达CD56的NK细胞低表达或不表达CD16
（Fig.1）
NK细胞的快速杀伤能力和广泛的细胞毒性使NK细胞具有致敏作用，使其可以被用作过继治疗。在体外，NK细胞通过细胞毒性可对抗多种血液恶性肿瘤，其中有AML、ALL、MM（急性髓细胞白血病，急性淋巴细胞性白血病，多发性骨髓瘤）以及一些固体肿瘤，其中有神经母细胞瘤，卵巢癌、结肠癌、肾细胞癌（肾癌）和胃癌。然而，许多肿瘤都有其避免被NK细胞杀伤的策略。举个例子，一些白血病和淋巴瘤细胞表达维持HLA蛋白的高表达，从而避免他们被NK细胞攻击，或者缺少激活NK细胞受体的信号配体。因此，许多团队探索可提高NK细胞活性的策略，包括使用细胞因子和人工抗原呈递细胞（APCs）蛋白共刺激作为以促进增殖。在细胞因子进一步的孵化中，特别是IL-2,IL-5，NK细胞获得了溶解新鲜的和培养的肿瘤靶点的能力，这些靶点通常对于NK细胞的溶解作用是不敏感的。
另一个策略是于单克隆抗体联合治疗以提高ADCC。NK细胞有许多来源，这也可从多个团队的证明中得知。尽管扩增、活化的自体NK细胞的过继治疗在临床试验中安全、具有耐受性，但其疗效依然有限。这可能和HLA的自体抑制有关。来自同种异体源的NK细胞为免疫治疗提供了一个有希望的选择。活跃的NK细胞具有的最有前景的特征是他们具有在不导致GVHG的情况下促进移植对抗白血病、肿瘤Gvl、GvT），以及采用预处理和移植后设定的过继运输同等位基因的NK细胞的临床研究。过继转移同种异体NK细胞在血癌和固体肿瘤中是安全的，尽管他们的临床活动比较温和。许多团队，包括作者，正在探索通过基因改造进一步提高NK细胞杀死肿瘤能力的策略。
CARs可用于改造可通过体白细胞抗原在肿瘤表面识别抗原并杀死其目标的免疫效应细胞。CARs是胞外抗原结合区域，通常是来源于单克隆抗体和细胞内信号域的单链可变片段（scFv），一般是TCR的CD3ζ链。CARs在临床上被用于直接、特异的改造T细胞，关于CAR-T细胞的研究也。不管怎样，靶向CD19的CAR-T细胞有着迅速的反应和持续的对于淋巴系统恶性肿瘤的缓解作用，特别是急性淋巴细胞性白血病（ALL），这也激发了在临床对进一步研究和优化CAR-NK细胞的热情。
相比CAR-T细胞，使用CAR-NK细胞有着其他的优点。比如说，过继治疗时采用自体和同种异体的NK细胞在体内的持久性是有限的。缺乏克隆增殖的NK细胞以及免疫介导的对NK细胞的排斥作用使得在几天内或者几周内不大可能出现释放综合征(CRS)。。而且，尽管一部分病在接受了CAR-T细胞之后没有出现GVHD
（移植抗宿主病）
，大部分CAR-T细胞研究还是使用了同种异体的T细胞。因为同种异体的T细胞（即使是可和人体白细胞抗原结合的）通过原生
α-Β T
细胞受会造成移植抗宿主病。而NK细胞不会引起GVHD（移植抗宿主病），这一点已经通过患有血癌及固体恶性肿瘤患者的单倍体和脐带血（CB）NK细胞的融合得到了证明。因此，NK细胞提供了生产现成同种异体的可立即用于临床使用的产品的机会。此外，比起CAR-T细胞，CAR-NK细胞可以通过他们识别和靶向肿瘤细胞的天然受体保留其潜力，相比T细胞，NK细胞靶向CAR的抗原下调更少。有一种潜在的提高NK细胞能力的方式，即捐赠和KIR受体不匹配的CAR-NK细胞，或是基于单倍体B KIR基因含量的细胞，两者都有利于同种异体细胞的转移。
以前不愿意使用NK进行CAR改良治疗的原因很大程度上是因为不确定它的迁移和渗透肿瘤组织的能力，以及对于CAR-T细胞还不够有信心。这样的想法也和NK细胞在体内的持续性时间有限相关，持续时间短虽然保证了NK细胞的安全性，但也限制了它的功效。此外，现在有关基因改良NK细胞的技术还不够成熟，T细胞利用腺病毒传导的成功也对比出了不同水平下NK细胞传染的低可行性。但是，最近有关病毒性传导和电穿孔的技术，又重燃了对NK细胞基因修饰的热情。也许现在最大的挑战并不是发展合适的CAR疗法，暂且不论效应细胞的来源，最大的挑战应该是很难找到合适的免疫靶抗原。理想的免疫靶抗原应该是能被所用肿瘤细胞表达的而正常组织不表达或极少表达的，这样才会使其仅仅针对于肿瘤细胞发生作用。
NK细胞主要来自于外周血、脐带血（CB）、或造血干细胞祖细胞（HSCPs），NK细胞系被成功的修饰并表达CARs以对抗靶细胞，其中很多使用了CAR-T细胞，CAR-NK细胞在体内或体外杀死肿瘤靶细胞时都是高效率的，尽管迄今还没有关于使用CAR-NK细胞治疗的临床数据的相关报道。
