映恩生物×阿斯利康：HER3 ADC联袂奥希替尼，能否击破EGFR肺癌耐药‘终极关卡’？

贝壳社 · 公众号 · 医学 · 2025-04-25 17:22

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奥希替尼是一种口服、不可逆的第三代EGFR TKI，其设计旨在同时靶向EGFR敏感突变（Ex19del, L858R）和T790M耐药突变，同时对野生型EGFR的选择性较高，从而降低了相关毒性。目前奥希替尼在一线治疗中取得了显著的疗效，但获得性耐药最终仍会发生，限制了患者的长期获益。理解耐药机制对于开发有效的后续治疗策略至关重要。

HER3在奥希替尼耐药中扮演着越来越受关注的角色。HER3本身几乎没有酪氨酸激酶活性，但它可以通过与有激酶活性的受体（主要是EGFR、HER2、MET等）形成异二聚体，在配体（如Neuregulin-1, NRG1）结合后被磷酸化，进而强烈激活下游信号通路，特别是PI3K/AKT通路，促进细胞生存和增殖。研究表明，EGFR TKI治疗（包括奥希替尼）可以诱导HER3的表达上调。这种代偿性的HER3上调或激活，可以通过与EGFR、HER2或MET等伙伴形成二聚体，激活旁路信号，从而导致对EGFR TKI的耐药。值得注意的是，EGFR突变NSCLC本身就常伴有较高的HER3表达。

尽管导致奥希替尼耐药的初始遗传事件多种多样（例如MET扩增、HER2扩增、其他突变），但HER3信号通路的激活似乎是许多耐药场景下游共同的结果或平行的通路。例如，MET或HER2的扩增可以直接导致HER3的磷酸化和激活。因此，靶向HER3可能提供一种策略，用以同时对抗多种上游耐药驱动因素，而不是针对每一种耐药机制（如MET扩增使用MET抑制剂，HER2扩增使用HER2 ADC）都需要特定的抑制剂。这种潜在的“殊途同归”机制使得HER3成为一个有吸引力的广谱耐药靶点。

DB-1310：一种新型HER3 ADC

DB-1310是映恩生物基于专有ADC平台DITAC开发的一款靶向HER3的ADC创新药物，旨在与HER3结构域上的新型表位结合，部分阻断HER2/HER3和NRG/HER3的相互作用，在临床前研究中表现出优异的肿瘤抑制效果和安全性，并在与EGFR小分子抑制剂联合使用中表现出优秀的协同抑制肿瘤效果。

联合用药的理论基础在于应对奥希替尼耐药的关键机制。奥希替尼有效抑制EGFR突变驱动的信号通路，但耐药肿瘤细胞常通过上调或激活HER3信号通路作为“旁路”来维持生存和增殖。DB-1310通过靶向并杀伤依赖HER3信号的细胞，旨在消除这些耐药细胞。理论上，同时阻断EGFR和HER3通路可以更全面地抑制肿瘤生长信号，从而延缓或克服耐药的发生。