正文
2.2 通过5-HT
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受体拮抗剂增强乙酰胆碱反应
随着AD的发病与进展，患者体内的5-羟色胺神经递质系统均会遭到破坏，因此，对这一通路予以调控则被认为可用于治疗AD。5-羟色胺(5-HT)能激活特异的5-HT受体，而5-HT受体根据其结构与功能特征可分为7类(5-HT
1
~5-HT
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)。5-HT
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受体主要表达于大脑影响学习与记忆过程的区域，即皮质区与海马。因此，5-HT
6
受体拮抗剂被认为能增强胆碱能神经传递。Idalopirdine (Lu AE58054)是一种在Ⅱ期临床试验中显示出良好有效性与安全性的可供口服给药的5-HT
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拮抗剂，虽然该药辅助多奈哌齐用于治疗轻至中度AD时具有良好的安全性与耐受性，但其2项Ⅲ期临床试验却未达其主要的有效性终点(NCT02006641与NCT02006654)。Intepirdine (RVT-101)是另一种已经进入Ⅲ期临床试验阶段的5-HT
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受体拮抗剂，其Ⅲ期临床试验以正在接受多奈哌齐治疗的轻至中度AD患者作为研究对象(NCT02585934与NCT02586909)。 Ⅱ期临床试验的分析结果显示，在多奈哌齐的基础上添加intepirdine治疗可改善轻至中度AD患者的认知与功能(NCT02910102)，但Ⅲ期临床试验却实现协同终点[4]。另外，该药用于治疗路易体所致痴呆的Ⅲ期HEADWAY-DLB (NCT02669433)正在进行中。
2.3 通过H
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受体拮抗剂增强乙酰胆碱反应
组胺H
3
受体在中枢神经系统内有广泛的分布，对该受体进行阻断后可增加组胺与包括乙酰胆碱在内的其他神经递质的突角前释放。多种H
3
拮抗剂进入了用于治疗认知功能减退的临床开发阶段，包括ABT-288、GSK239512、SUVN-G3031。Ⅱ期临床试验NCT01018875以轻至中度AD患者为对象，评价了ABT-288作为多奈哌齐的辅助疗法的有效性与安全性，却因为未达其有效性终点而终止。同样的，GSK239512也因为未能改善轻至中度AD患者的记忆力而止步于Ⅱ期临床试验(NCT01009255)，说明
H
3
受体拮抗剂无法有效地治疗AD患者认知功能紊乱。SUVN-G3031是另一种正处于早期临床试验阶段的可供口服的
H
3
受体拮抗剂，于2015年完成了两项在健康志愿者中评价其耐受性、安全性与药代动力学特征的两项Ⅰ期临床试验(NCT02342041与NCT02881294)，但无进一步的结果公开，原研公司Suven Life Sciences Limited在2016年7月更新的研发管线信息显示，该药将于2017年进入Ⅱ期临床试验，但Clinicaltrials.gov网站上未查出其Ⅱ期临床试验的登记信息。
2.4 通过α
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型烟碱型乙酰胆碱受体(α
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nAChR)激动剂增强乙酰胆碱的反应
乙酰胆碱的神经传递在学习与记忆的过程中发挥着关键的作用，这是学术界公认的事实。现有的药物则以增强胆碱能信号传导为靶点，从而可治疗包括AD在内的神经退行性病变患者中的认知功能与记忆力减退。烟碱型乙酰胆碱受体家族(nAChR)与毒蕈碱型乙酰胆碱受体家族(mAChR)是脑部乙酰胆碱的受体。用于治疗轻至重度AD的加兰他敏，能有效地调控胆碱能神经元表面的烟碱型胆碱能受体，从而提高乙酰胆碱的释放水平。α
7
nAChR属于配体门控型离子通道家族，表达于关键性脑部区域(比如前额与额叶皮质层与海马区) ，并可影响记忆、思考、理解、学习能力、计算、辨向、语言能力与判断等关键性的认知功能。值得注意的是，α
7
nAChR还能发挥载体的作用，与细胞外的Aβ结合，从而通过自噬性降解进一步抑制Aβ诱发的神经毒性，而自噬性降解是Aβ解毒的关键步骤。
Encenicline (EVP-6124，MT-4666)，是一种α
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nAChR的部分选择性激动剂，被开发用于治疗AD及AD合并精神分裂症患者的认知功能减退。虽然该药用于治疗精神分裂症所致认知功能减退的适应证于2015年6月获FDA的快速通道认证，但当年9月，FDA因为encenicline的两项Ⅲ期临床中出现严重的消化道不良反应，而暂缓了该药相应的临床试验(NCT01969136与NCT01969123)。
通过NMDA受体拮抗剂或谷氨酸释放抑制剂抑制谷氨酸的细胞毒性
N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体过度激活所导致的兴奋性毒性可能会增加神经元的敏感性，与AD的神经病理学特征相似。美金刚是临床上唯一用于治疗AD的NMDA受体拮抗剂，也是FDA批准的最后一个AD药物(2003年批准)，美金刚还能保护神经元免受谷氨酸所介导的兴奋性毒性。美金刚无法阻止神经元流失、痴呆的恶化或改变疾病的进展。虽然美金刚未正式获批用于治疗早期AD，但临床医师经常用美金刚治疗早期AD的患者。美金刚在对轻度AD的治疗效果存在争议性，两项meta分析就此得出的结果相互冲突。Riluzole是FDA批准的钠通道阻断剂，可降低细胞外的谷氨酸水平，临床上作为缓解病情的药物用于治疗肌萎缩侧索硬化。目前已知，riluzole还能抑制突角前的谷氨酸释放，并增强谷氨酸转运体的活性。对tau-P301L转基因小鼠(AD动物模型)用riluzole处理后可提高海马内谷氨酸的重摄取水平，并降低谷氨酸的释放水平。Clinicaltrials.gov网站上登记了一项正在评价riluzole对轻度AD患者认知功能的影响的Ⅱ期临床试验NCT01703117，但该项试验从2013年起一直处于受试者招募阶段，计划将于2019年11月完成。
Aβ是淀粉样前体蛋白(APP)在两种膜键合酶复合物-β-分泌酶(BACE)与γ-分泌酶的作用下，经过两步蛋白水解而得到的产物。淀粉样蛋白(或Aβ)假说认为，脑部Aβ的沉积是AD发病的主要原因，而临床前与临床研究的证据均充分证实Aβ稳态失衡在AD的发病过程中起着关键性作用。因此，研究人员以β-与γ-分泌酶作为靶点开发了一系列能降低Aβ沉积的药物与单克隆抗体。
4.1 通过β-分泌酶(BACE)抑制剂抑制Aβ的合成
