Immunity | “糖链密码”揭示髓源性抑制细胞双重致癌机制

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⁺ T细胞的减少。在小鼠CRC模型中，GAL1的敲低显著减少了肿瘤内MDSC的数量及其免疫抑制功能。进一步研究表明，GAL1通过识别MDSC表面的特定糖链结构 （由MGAT5和GCNT1调控） 增强MDSC的PD-L1表达，抑制T细胞功能，并促进VEGF的分泌。GAL1对MDSC的调控作用在Gcnt1⁻/⁻和Mgat5⁻/⁻小鼠中显著减弱，表明这种作用依赖于特定的糖基化修饰。此外，研究还发现，M-MDSCs和PMN-MDSCs均能结合GAL1，且这一作用依赖于特定的糖基表位。GAL1刺激显著提高了MDSC表面PD-L1、IDO1和VISTA的表达，并增强了NO、ROS及ARG1的合成，使MDSCs对T细胞增殖和效应功能的抑制更为强烈。GAL1还诱导MDSCs分泌多种促肿瘤因子 （如IL-6、IL-10、GM-CSF、VEGF） ，并降低了趋化巨噬细胞因子的水平，从而减弱巨噬细胞的迁移能力。进一步实验表明，GAL1处理后的MDSCs显著促进了HUVECs的迁移、管腔形成以及小鼠的血管生成，且这一过程依赖于VEGF信号。在体内实验中，将GAL1处理的MDSCs注入Lgals1敲除小鼠后，显著促进了肿瘤生长、抑制了CD8 ⁺ T细胞的浸润，并增加了肿瘤微血管的密度。

GAL1调控的作用机制

进一步研究显示，GAL1通过MDSC表面的糖链结构，赋予其强大的免疫抑制和促血管生成能力。研究人员通过亲和层析结合质谱分析，识别出GAL1的膜受体为CD18、CD11b和CD177所形成的复合物。GAL1与这些受体的结合依赖于糖基化修饰，尤其是α(2,6)-连接的唾液酸屏蔽作用。当唾液酸缺失 （如ST6GAL1表达下降） 时，GAL1更容易与受体结合，并激活STAT3信号通路，进而诱导MDSC表达PD-L1、ARG1、VEGF等关键免疫抑制和促血管生成因子。功能实验显示，阻断GAL1与其糖配体的结合 （如使用抗GAL1中和抗体或阻断CD18） 可以显著减弱MDSC的免疫抑制功能，抑制肿瘤生长，并增强肿瘤浸润的CD8 ⁺ T细胞的活性和效应功能。临床单细胞转录组分析表明，在免疫治疗无应答的黑色素瘤和结直肠癌患者中，MDSC普遍表现出ST6GAL1低表达、GAL1高表达以及T细胞功能衰竭的表型。小鼠模型的实验进一步证实，在髓系细胞中敲除St6gal1会加剧MDSC的免疫抑制功能，并促进肿瘤进展，而这种效应可以通过GAL1中和抗体得到逆转。

综上所述，该研究 揭示了一个依赖糖基化的GAL1调控通路，该通路在MDSCs中协同调控免疫抑制和促血管生成程序，从而赋予MDSCs促瘤能力。这个效应由肿瘤微环境中的糖基化特征决定，选择性地调控MDSCs对GAL1的敏感性。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.04.027

制版人：十一

参考文献

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