天然产物中的AMPK激活剂研究进展

中草药杂志社 · 公众号 · 药品 · 2017-10-11 12:58

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^[18] 。

血根碱（ sanguinarine ， 4 ）属于苯啡啶类生物碱，来源于罂粟科植物白屈菜、紫堇以及博落回，具有抗菌和抗肿瘤的活性。 Chio 等 ^[19] 报道，血根碱可以直接激活含有 α ₁ γ ₁ 亚型的 AMPK ，分子对接的结果显示结合位点可能位于 β-BD 和 γ-BD ，但活性低于 AMP [ 对 α ₁ β ₁ γ ₁ 和 α ₁ β ₂ γ ₁ 亚型的半数有效浓度（ EC ₅₀ ）分别为 AMP 的 4.7 倍和 14.0 倍 ] 。

辣椒素（ capsaicin ， 5 ）是辣椒中辣味的来源，属于香草酰胺类生物碱，具有降低胆固醇和保护血管的功效。 Kim 等 ^[20] 报道，辣椒素在小鼠成肌 C2C12 细胞中诱导活性氧（ ROS ）的产生，间接激活 AMPK 和 p38 丝裂原活化蛋白激酶（ p38 MAPK ），从而非胰岛素依赖性地促进葡萄糖的摄取。

胡椒碱（ piperine ， 6 ）是胡椒科植物如荜苃和胡椒中的一种桂皮酰胺类的生物碱，具有抗癫痫、抗氧化和免疫调节作用。 Choi 等 ^[21] 报道，胡椒碱可以激活高脂饲养小鼠肝脏中的脂联素 -AMPK 通路，从而加速脂肪酸氧化并改善胰岛素抵抗。

川芎嗪（ ligustrazine ， 7 ）存在于伞形科植物川芎等中药中，是吡嗪类生物碱，具有抗血小板聚集、改善微循环等作用。 Yi 等 ^[22] 研究显示，高浓度的川芎嗪（ 4 ～ 8 mmol/L ）在人胃癌 SGC7901 细胞中通过激活 ROS 从而激活 AMPK ，诱导 Bax 基因从细胞质向线粒体的转位，进而引发线粒体途径的细胞凋亡。

山羊豆碱（ galegine ， 8 ）来源于豆科植物山羊豆的种子，是一种胍基生物碱，具有降血糖的作用。 Mooney 等 ^[23] 报道，山羊豆碱在大鼠肝癌 H4IIE 细胞、人胚肾 HEK293 细胞、脂肪 3T3-L1 细胞和大鼠成肌细胞 L6 中剂量依赖性地激活 AMPK ，浓度为 500 μmol/L 时可下调脂肪酸合成相关蛋白的基因表达，并可降低小鼠体质量。

天然产物中生物碱类 AMPK 激活剂的结构见图 2 。

2.2 酚类

一些酚类化合物结构中含有多个酚羟基，一般具有抗氧化、抗病毒活性。

羟基酪醇（ hydroxytyrosol ， 9 ）是来源于橄榄叶和橄榄油中的多酚类化合物。羟基酪醇在血管内皮细胞 VECs 中通过激活 AMPK 而促进叉头转录因子 3a （ FOXO3a ）向细胞核的转位，上调过氧化物酶体增殖物激活受体 α/γ （ PPARα/γ ）和肉毒碱棕榈酰转移酶 -1 （ CPT-1 ）基因表达，从而增强线粒体功能 ^[24-25] 。

白藜芦醇（ resveratrol ， 10 ）又称为芪三酚，是一种来源于花生、葡萄和桑葚等植物果实的多酚类化合物。已有研究结果显示白藜芦醇在体外和体内均可以激活 AMPK 。 Chen 等 ^[26] 发现在 3T3-L1 细胞中，白藜芦醇通过激活 AMPK 降低了蛋白激酶 B （ PKB ）的磷酸化水平，从而诱导线粒体途径的细胞凋亡。 Zhang 等 ^[27] 研究显示，白藜芦醇通过 CaMKKβ/AMPK-mTOR 通路介导肺癌 A549 细胞自噬性死亡，这一通路在 Vingtdeux 等 ^[28] 的研究中得到证实；并发现 ig 白藜芦醇可以激活小鼠脑内的 AMPK ，减少大脑皮质 β 淀粉样蛋白，具有治疗阿尔茨海默症的潜在价值。

姜黄素（ curcumin ， 11 ）是存在于姜科和天南星科植物根茎中的一种含有 β- 二酮结构的多酚类化合物，具有多种生物活性。 Soetikno 等 ^[29] 研究显示，姜黄素通过激活 AMPK- 胆固醇调节元件结合蛋白（ SREBP ）通路，降低肾脏 TG 的积累，从而减少糖尿病肾病的发病率。 Pan 等 ^[30] 研究显示，在卵巢癌 CaOV3 细胞中姜黄素通过激活 AMPK ，促进 LKB1 、 ACC 、 P38 和 P53 的磷酸化，显示出细胞毒作用。去甲氧基姜黄素（ DMC ， 12 ）是姜黄素的衍生物，研究显示在前列腺癌 PC-3 细胞中， DMC 通过激活 AMPK ，下调热休克蛋白 70 与表皮生长因子受体（ EGFR ）表达，显示出细胞毒作用；另外， DMC 激活可 AMPK ，抑制脂肪酸合酶（ FAS ）与 ACC 的表达 ^[31] 。

表没食子儿茶素没食子酸酯（ epigallocatechin- 3-gallate ， EGCG ， 13 ）是从茶多酚中分离出来的儿茶素类多酚化合物，是绿茶中的主要活性单体，具有抗氧化、抗菌、抗病毒、抗血栓、抗炎以及抗肿瘤等多种生物活性。研究发现 EGCG 通过抑制线粒体 ATP 合酶而抑制线粒体 ATP 合成 ^[32] ，导致 AMP/ATP 值升高，从而间接激活 AMPK 。 EGCG 结构中含有多个酚羟基，在空气中的稳定性较差，而且口服生物利用度低，将其衍生化后有助于改善生物利用度和提高对 AMPK 的激活活性 ^[33-34] 。

大黄素（ emodin ， 14 ）来源于蓼科植物虎杖和掌叶大黄的根茎，具有泄下、抗肿瘤、抗菌的功效，是一种蒽醌类多酚化合物。 Song 等