【时光机】CDE-CTD格式24个常见问题总结

药群论坛 · 公众号 · 药品 · 2017-09-07 21:38

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回答：对于 “ 化学药品 CTD 格式申报资料撰写要求 ” 包括 “CTD 格式申报主要研究信息汇总表 ” （国食药监注〔 2010 〕 387 号附件）中规定的各个模块，其编号和顺序不能改变。
在各个模块项下填写研究数据时，申请人为清晰地呈现研究结果可根据情况自行在现有编号下再进行二级编号，需要注意编号一定要清晰，同时在目录中进行明确标引，以方便查阅。
八、对于进口产品，如只申请制剂进口，那么对于原料药和制剂的申报要求是否有不同 ?
回答：对于进口产品，尽管只申请制剂进口，从监管的需要出发，不仅需提供制剂的研究资料，尚需提供原料药的研究资料，可分别按照 CTD 文件中的原料药和制剂部分要求整理提交。
需要注意的是，原料药申报资料应包括公开部分和保密部分在内的完整信息。对于制剂申请人提交原料药保密部分确有困难者，可由原料药生产厂将相关资料直接递交药品审评中心。
九、特性鉴定中，对于小于鉴定限度的杂质是否也需要提供详细的结构确证资料？不影响终产品质量的起始原料中的杂质是否需要确证其结构？中间体杂质是否要确证其结构？
回答：通常低于鉴定限度的杂质无需提供结构确证研究资料，如为基因毒性杂质或潜在基因毒性杂质需明确结构。如果起始原料中的杂质未带入终产品中，不影响终产品的质量，一般不需要对杂质进行结构确证。中间体杂质如果对终产品质量无影响，一般也不需要确证其结构。
十、如果我们设计的合成工艺所得到产品的晶型为制剂所需要的，而且生产工艺能够稳定地得到该晶型（通过验证确认）；那么该产品的其他晶型是否都要研究，或只需列举其他晶型的指标方法及性质？
回答：首先应明确晶型研究的目的，对于创新药，晶型研究的目的是为了筛选性质稳定、生物利用度相对较高的晶型；对于仿制药，晶型研究的目的是为了获得与已上市原研厂产品一致的晶型，或尽管晶型不同，但稳定性、生物利用度等与原研厂晶型没有差别。对于上述问题，如果是创新药，则应对晶型做比较全面的研究；如果是仿制药，所得到的晶型确为制剂所需要的，商业化生产时也可稳定地得到该晶型，并且在原料药放置和制剂生产及贮存过程中晶型不会发生改变，则无需对其他晶型做进一步的研究。
十一、工艺开发及工艺验证中的关键工艺参数范围的上下限是否均需要验证？一般参数呢？若必须验证，可否采取最高点、中间点、最低点验证的要求？
回答：对于关键工艺参数的范围，一般是根据前期研究（小试、中试）的结果，并根据大生产的经验制定。如果参数范围的边界挑战性试验在前期研究阶段已经完成，在工艺验证时一般不再进行最高点和最低点的挑战性研究。对于一般工艺参数，如果经过研究证明参数的变化与生产规模无关，则在放大生产时可直接放大。
十二、某缓释胶囊填充的缓释微丸采用将药物层包裹在空白丸芯外，再进行密封包衣的生产工艺，药物层包衣增重有一定范围，上药时收率也无法达到 100 ％，此时缓释胶囊处方如何按 CTD 格式书写？
回答：建议 CTD 格式申报资料 3.2.P.1 处方部分参照以下方式书写：
按照丸芯部分、药物包衣层、密封包衣层分别以表格方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成份在处方中的作用，执行的标准。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出，并在表格下方标注说明该溶剂在制备过程中去除。
对于药物层包衣处方，建议以表格方式分别列出药物、缓释辅料和其他辅料，按标示量的 100% （理论量）列出单位剂量产品的药物量，及相应的缓释辅料和其他辅料的用量。由于生产中药物包衣增重有一定范围，可在 CTD 格式申报资料生产工艺部分进行说明，同时说明经过放大生产和工艺验证后的上药收率。
对于密封包衣层采用欧巴代等市售包衣产品进行包衣的，表格中应列出使用的欧巴代型号（如白色欧巴代 II 86F18422 ），单位剂量产品的欧巴代用量（例如： 5.0mg ）及其功能（例如：包衣材料），并于表格下方注明该型号欧巴代的组成（例如：白色欧巴代 II 86F18422 含聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛和滑石粉等）。
十三、对于 CTD 格式申报资料中的生产规模批处方，生产规模是固定的，还是可以书写为一定批量范围？
回答： CTD 格式申报资料 3.2.P.3.2 批处方是以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成份执行的标准。 3.2.P.3.3 中 “ 拟定的大生产规模 ” 是指商业化生产的最大规模，需要在 3.2.P.3.2 中提供其批处方；对于其他代表性的商业化生产规模（低于商业化生产的最大规模），也可以在 3.2.P.3.2 中以表格的方式列出批处方。例如对于普通片剂，注册批生产规模为 10 万片，拟定商业化生产的最大规模为 50 万片，其他代表性的商业化生产规模还包括 20 万片，则可以分别以表格的方式列出 50 万片、 20 万片的批处方。
十四、临床研究批可以是中试放大批吗？注册批可以是中试放大批吗（采用操作原理一致的生产设备）？工艺验证批可以作为稳定性试验批吗？