Nature：电刺激激活免疫系统疗法

生物360 · 公众号 · 医学 · 2017-05-23 08:03

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有意义的电刺激

Tracey 研究神经免疫其实纯属偶然。1998 年，他正在研究一种名为 CNI-1493 的实验药物，其通过降低一种免疫蛋白——肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）的水平来遏制动物炎症。CNI-1493 通常被用于静脉注射，但有一天，Tracey 决定将其注射入大鼠的大脑。他想看看脑卒中是否会降低 TNF-α的水平。但接下来发生的事情让他大为惊讶。

往大脑注射 CNI-1493 减少了整个大鼠体内 TNF-α的产生。其它实验表明，往大脑注射药物，比往静脉注射有效得多，前者的效力是后者的 10 万倍。Tracey 推测，CNI-1493 作用于神经信号。

后续实验支持了这一想法。他将 CNI-1493 注入大脑几分钟后，观察到大鼠的迷走神经被激活。迷走神经调节了一些非自主功能，包括心率、呼吸和肠道推动食物的肌肉收缩。Tracey 认为，迷走神经或许可以控制炎症。他切断迷走神经后，CNI-1493 的作用消失了。Tracey 指出，这个发现很可能会改变整个领域。这个发现意味着，或许不需要药物就能刺激迷走神经。

接着，他尝试了一个关键性的实验。他给大鼠注射了致命剂量的内毒素——细菌细胞壁的一部分，可引起动物的炎症、器官衰竭，甚至死亡。内毒素的作用大致模拟了人类的败血性休克。然后，Tracey 使用电极刺激动物的迷走神经。治疗组血液中的 TNF-α含量为对照组的四分之一，并且没有发生休克。

Tracey 立刻意识到，迷走神经刺激在阻止 TNF-α和其它炎症分子的激增上具有巨大潜力。并且当时已有公司在销售植入式电极，以治疗癫痫。但是，为了在炎症上应用电刺激，Tracey 需要更清晰地了解电刺激对免疫系统的作用机制和可能的副作用。

接下来 15 年里，Tracey 的团队进行了一系列动物实验，以确定迷走神经刺激的作用位置和机制。他们试图在不同的地方切断神经，并使用阻断特异性神经递质的药物。这些实验似乎表明，当迷走神经被刺激时，信号将传导到腹部，然后通过第二神经进入脾脏。

脾脏作为免疫中转站，循环免疫细胞会定期在这里停留一段时间，然后返回血液。Tracey 团队发现，进入脾脏的神经会释放一种名为去甲肾上腺素的神经递质，作用于脾脏中的 T 细胞。Tracey 指出，神经和 T 细胞之间的联系实际上和两个神经细胞之间的突触非常类似，而 T 细胞的行为也和神经元非常类似。T 细胞被激活后，会释放另一种乙酰胆碱的神经递质，然后乙酰胆碱与脾脏中的巨噬细胞结合。当往动物体内注射内毒素后，这些免疫细胞通常会释放 TNF-α到血液中。但巨噬细胞在乙酰胆碱作用下，会减少炎性蛋白的产生（图：作用于免疫系统的电刺激）。