CRISPR背后的五大秘密

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二、细菌CRISPR–Cas系统如何工作

Cas蛋白也就是CRISPR关联蛋白，负责将病毒间隔子spacers插入细菌基因组，最近几年对这一过程的分子细节已经了解比较清楚。但是病毒和宿主DNA在化学成分上几乎完全一致，Cas蛋白是如何记住间隔子序列仍然是个疑问。

立陶宛维尔纽斯大学生物化学家Virginijus Siksnys说，这是个风险系数比较大的功能，假如细菌把自己的DNA误插入，将会造成自身免疫反应甚至自杀。这一系统是双刃剑。北卡罗莱纳州立大学微生物学家Rodolphe Barrangou认为，在众多的细菌和古菌中，应该有一些因错误把自身序列插入CRISPR，不过用一部分细菌自杀为代价换来耐受病毒的威胁是值得的。高等生物包括人类也有自身免疫疾病，这也是应对外来威胁保存自身的必要牺牲。

当病毒感染了细菌，大约一千万个被病毒感染的细菌才能获得一个隔离子，从而获得对该病毒的免疫力。或者说细菌成功免疫病毒的概率仅有千万分之一。这种小概率事件给研究带来比较大的困难，很难弄清楚是什么让某些细菌获得对某种病毒的免疫力。人类如果掌握了细菌免疫病毒的工作原理，也许可以按照同样的策略治疗病毒感染。这是研究这种现象的功利性目的。洛克菲勒大学微生物学家Luciano Marraffini说，非常难及时发现某个细菌获得了这样的能力。

弄清楚如何识别间隔子，或加快这种编辑速度，都可能是有价值的。研究表明，某些CRISPR-Cas系统作为记录装置，可对遇到的DNA和RNA按照序列进行分类。利用这样的性质，科学家可以示踪细胞的基因表达，或研究某些化学物质对基因表达的影响。

科学家也希望了解这个系统如何把一些少见的序列忘记或屏蔽。大多数拥有CRISPR–Cas系统的微生物只有数量不多的间隔子，有的只有一个，这些免疫系统只能对一种或几种病毒进行切割破坏。超嗜热古菌Sulfolobus tokodaii是个例外，有5套CRISPR–Cas系统，485个间隔子。

继续保持旧的间隔子可能有某种生物学意义，如果病毒发生变异，可以逃避CRISPR-Cas，使旧的间隔子失去价值，继续保留这样的序列对微生物来说是额外负担。以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所遗传学家Rotem Sorek说，细菌不可能持续扩张自己的基因组。

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