心血管疾病属于复杂型多基因疾病，这类疾病的遗传成份复杂，由多个遗传因子相互作用而决定，同时饮食营养，生活习惯，体育锻炼等会与遗传因素相互作用而改变得病风险。多基因疾病不属于经典的遗传病，很难用单个基因的突变来解释得病的风险，既不属于隐性遗传，也不属于显性遗传，属于多基因风险组合遗传。参与风险决策的基因涉及多个生物通道，包括胆固醇的运送回收和反转运通道，血压和血管紧张度的调节，抗氧化自由基通道，炎症反应，血栓形成等。遗传风险是由来自父母双方的多个基因决定，而且增加风险的变异有时可以被降纸风险的变异中和。第一，有的人恰好幸运，遗传了父母基因的最佳组合，即便有心脑血管疾病家族史，自己可能完全没亊；而有的人刚好倒霉，遗传了父母基因的最差组合，即便父母从来没有心脑血管病史，自己也可能才人到中年就发生心血管病事件。第二，即便在相等的遗传风险下，饮食营养和生活习惯可能会很大程度改变得病的年龄和轻重。作为中国人，我们的父母辈曾经很长时间生活在食品缺乏的环境里，一生中大鱼大肉吃得较少，而青菜豆腐稀饭吃更多，在这样的饮食环境下，他们的血脂血压和血糖总体比我们这一辈人低，因此患心血管疾病的年龄也可能会向后推迟几年。第三，多基因高风险变异可以隔代组合。因为是多基因病，某个基因增加的风险可能被另一个基因抵消，如果一个人同时携带等量的增加风险和降低风险的变异，这个人就可能完全没有临床症状，但是仍然可以将风险变异传给下一代。比如祖辈有明显心血管病史，而父辈没有心血管病史，但是这不能肯定父辈没有遗传到祖辈的风险变异，而有一种可能是风险变异造成的危害被另一个起保护作用的变异抵消了；到了子辈，子辈可以从父辈那儿遗传到了来自祖辈的风险变异，却没有遗传到起保护作用的变异，更差的组合还可能是遗传到父母两个家族所有风险变异的最差组合。
坏基因组合，好基因组合
最常见的最差基因组合应该是家族性高胆固醇血症LDLR突变+LPA短型变异。大约1/200的人携带有家族性高胆固醇血症基因突变，这些人发生心血管事件的几率大约是没有携带突变者的13-20倍，如果这些人同时还携带LPA短型变异，那么发生心血管病事件的几率会在原来基础上再增加二倍，同时发病时间还会再提早4-5年。LPA短型变异很常见，大约20%的白人，30%的非洲人和6%的亚洲人携带LPA短型变异。只要携带一条LPA短型变异，就会使血液中Lp(a)升高。有这种组合的人表现为LDL-C很高，Lp(a)也很高。
其次，家族性高胆固醇血症基因突变与胆固醇反转运通道上的任何基因突变组合在一起，例如ABCA1，APOA1，LCAT和SCARB1等。也会进一步增加心脑血管病的发病几率同时使发病年龄提前。但是固醇反转运基因突变远没有LPA短型变异那么常见，所以这种组合虽然也很坏但是并不常见。有这种组合的人表现为LDL-C很高，HDL-C很低或很高。
隐型杀手
LPA短型变异与SCARB1失活变异的组合也是很坏的组合，而且是隐性杀手。SCARB1又称为清道夫受体，负责胆固醇反转运的最后一步，吸收由HDL收集来的胆固醇HDL-C。某些SCARB1基因变异会造成胆固醇反转运通道受阻，结果血液中HDL-C水平会显著升高，同时伴随心血管病风险也增加。最近有研究发现，SCARB1至少部分参与Lp(a)的清除，如果SCARB1失活，血液中的Lp(a)会进一步升高。因为常规体检中并不检测Lp(a)，Lp(a)升高只会表现为中轻度LDL-C升高，而SCARB1失活会表现为HDL-C升高，因此有这种基因组合的人，血脂检查报告完全看不到问题。一般情况下我们会认为HDL-C是”好”胆固醇，所以越高越好，很难会想到HDL-C高有可能是胆固反转进通道出了问题。由于Lp(a)升高造成的LDL-C中轻度升高也不太会引起注意，常用的LDL-C/HDL-C比例仍然很好，基本上是完美的血脂报告。如果没有发生心脑血管病事件，完全沒有人会想到有这么好的血脂检查报告的人其实有很高风险。这种基因组合在人群中应该相对常见，大约20%的人有LPA短型变，2%的人有一个已知的SCARB1失活变异。如果一个人血脂检测报告近乎完美，无不良生活习性，却在五六十岁的年龄就突发心肌梗塞亊件，可能就要怀疑有这种隐性杀手基因组合了。
好基因组合
与心血管病风险相关的好几基因都与长寿有关。最常见的是APOE2变异，这个变异在人群中很常见，亚洲人中大概20%的人携带这个变异。有单个拷贝APOE2变异的人的最大特征是血液中胆固醇水平较低，同时APOE2也会降低血液中Lp(a)水平，高胆固醇和高Lp(a)是两个最大的心血管疾病风险，因此可见遗传到APOE2变异的双重好处。另外与APOE4相反，APOE2变异也降低老年痴呆风险。但并不是APOE2变异越多越好，有两个拷贝APOE2/E2变异的人有20-50%风险会患上三型高血脂症，表现为甘油三脂严重升高，总胆固醇升高，LDL-C正常或微弱升高，心血管病风险增加5-10倍。不过有APOE2/E2的人数很少，在人群中不大于1%。
另一个著名的长寿基因变异是APOA1的米兰变异，这个变异在意大利的一个长寿村发现，有制药公司还曾模仿这个变异设计了一个多肽药物用于治疗动脉粥样硬化，但是药物最终没有上市。
我们中的大多数人会在最差与最佳组合之间，从父母那儿遗传到多个中等风险程度的变异同时也遗传到一些有保护作用的变异。因为基因组合的不同再加上饮食营养和生活方式的参与，有的人早到20多岁的年龄就可能发生第一次心血管病事件，有的人可能晚到100多岁才出问题，而我们中的大多数人则在他们之间。
家族性高胆固醇血症基因和LPA基因短型变异是两个最大的心脑血管疾病的遗传因素，我们将在下面详细介绍。
基因和家族性高胆固醇症
家族性高胆固醇血症(famila hypercholesterolemia，FH) 是目前研究得最多，致病机理最清楚，与心血管病相关性最强的遗传病。主要症状为血液中低密度胆固醇（LDL-C）浓度很高，而且是从年轻时侯就开始高。LDL-C就是我们常说的”坏胆固醇”。在没有使用降血脂药物情况下，LDL-C超过190mg/dL（4.9 mmol/L)，并且有心血管疾病家族史，就被临床诊断为FH。基因检测是确诊FH的黄金标准(gold standard)。如果FH没有被早期诊断和治疗，男性在55岁以前，女性在60岁以前发生心肌梗塞或者脑卒中的几率比一般人高10-20倍。很愦撼，即使在医疗发达的美国，90%以上的FH仍然没有被诊断和治疗。绝大多数FH是在心肌梗塞事件发生后才被诊断。然而，早发心肌梗塞是可以预防的，通过基因检测早期确诊的FH患者，从青少年时期就开始采用降胆固醇药物治疗，可以推迟心血管病发病时间10-15年。
