Nature | 破解儿童新冠后怪病之谜：TGF-β竟是免疫系统"隐形杀手"

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-03-13 16:35

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实验室验证更触目惊心：将健康人的T细胞浸泡在MIS-C患儿血清中，SMAD2/3磷酸化水平飙升2.8倍。而当加入TGF-β中和抗体后，这种异常激活立即消失。这解释了为何患儿体内病毒特异性记忆T细胞（Memory T cells）的激活率骤降——CD4+细胞反应下降2.4倍，CD8+杀手T细胞更是暴跌9.9倍！

致命漏洞：EB病毒借尸还魂

EB病毒这个潜伏高手，在95%成年人体内终生休眠。但在TGF-β过载的环境下，它找到了复活良机。研究发现，MIS-C患儿血清能使EB病毒裂解周期关键蛋白BZFL1的表达量提升3.2倍。更可怕的是，这些孩子的T细胞虽然携带着专门识别EBV的武器——TCRVβ21.3受体，却因TGF-β的压制完全丧失战斗力。

当研究人员从健康人血液中分离出TCRVβ21.3+ T细胞，它们本应像精准导弹般消灭EBV感染的B细胞。但在模拟MIS-C环境的培养体系中，这些免疫战士的杀伤效率骤降46%，CD107a脱颗粒标记物减少2.5倍。这就像给特种部队戴上了手铐，眼睁睁看着敌人肆虐。

基因指纹泄露天机：超级T细胞的秘密使命

通过分析1.8万个免疫细胞的基因表达谱，研究团队发现了惊人规律：82%的MIS-C患儿体内，TRBV11-2基因（编码TCRVβ21.3受体）异常活跃。这些超级T细胞主要集中在增殖中的CD38+HLA-DRhi细胞群，无论是否使用激素治疗，它们的数量都比健康儿童高出44.5%。

更关键的证据来自抗原特异性分析：当用EBV核抗原2（EBNA2）的279-289片段刺激时，携带TCRVβ21.3的CD8+ T细胞应答强度是普通T细胞的3.1倍。这解释了为何在疾病急性期，这些本该保护孩子的免疫细胞，反而成了炎症风暴的助推器。

双重打击：当免疫失守遇上病毒复活

TGF-β的过载不仅瘫痪了免疫系统，还直接为EBV打开复活之门。实验室数据显示，添加MIS-C患儿血清后，潜伏EBV的B细胞中裂解周期基因表达量激增2.8倍。而使用TGF-β阻断剂后，病毒复活率立即下降67%。这种双重打击形成了致命循环：

新冠病毒刺激肠道持续释放TGF-β

过量TGF-β抑制抗病毒T细胞功能

EBV趁机复活并感染更多B细胞

新感染又刺激更多TGF-β分泌

这个恶性循环最终导致全身多个器官陷入炎症地狱。数据显示，未经治疗的MIS-C患儿，心脏功能障碍发生率高达80%，而及时使用免疫球蛋白（IVIG）治疗可使TGF-β水平在72小时内下降73%。

破解密码：从基因到治疗的突破