华大等单位揭示肝细胞癌关键调控密码，为其诊断及治疗提供新策略

主要观点总结

本文介绍了科学家利用高分辨率时空组学技术揭示肿瘤中的三级淋巴结构（TLS）全景发育图谱的研究。研究表明，TLS与肿瘤免疫治疗反应密切相关，并首次揭示了色氨酸代谢在TLS成熟过程中的关键调控作用。该研究成果为肝细胞癌及其他癌症的早期诊断和免疫治疗方案的开发提供重要参考。

关键观点总结

关键观点1: 研究团队首次绘制出肝细胞癌中TLS的全景发育图谱，详细描绘了TLS在调控抗肿瘤免疫及免疫治疗反应中的独特特征。

研究采用了中山大学附属第一医院、精准医学研究院、中山大学中山医学院与华大生命科学研究院团队联合的方法，利用华大自主研发的高分辨率时空组学技术Stereo-seq完成这一工作。

关键观点2: 研究揭示了色氨酸代谢在TLS成熟过程中的关键调控作用，并指出这一发现对肿瘤免疫治疗意义重大。

限制色氨酸代谢和低色氨酸摄入可以与免疫治疗协同增强TLS的成熟及抗肿瘤活性，为肝细胞癌及其它癌症的早期诊断、治疗反应预测和新型免疫治疗方案的开发指明新方向。

关键观点3: 研究团队构建了一个基于发育轨迹的全新分类模型，将未成熟TLS分为“趋向成熟型”和“偏离成熟型”，为优化免疫检查点抑制剂的临床应用提供了新思路。

通过这一模型，研究团队发现“趋向成熟型”TLS在调控免疫治疗反应中发挥着关键作用。

正文

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研究团队在肝细胞癌患者样本中实现了TLS的全面原位鉴定和精准注释，大幅提升了临床数据采集的效率。借助一套集成自动化鉴定流程，并结合TLS相关基因特征、空间共表达模式及免疫细胞簇的空间聚类方法，团队在肝细胞癌患者队列中共识别出937个TLS，其中成熟TLS的数量达69个。此前研究表明，成熟的TLS与多种实体瘤患者的预后改善及免疫治疗疗效的显著提高密切相关，而未成熟TLS的临床意义则仍存有争议。

基于高分辨率的空间细胞信息与分子信号，团队构建了一个基于发育轨迹的全新分类模型 ，将未成熟TLS进一步细分为“趋向成熟型”（预示未来有望成熟）和“偏离成熟型”（可能无法成熟）。同时，利用机器学习技术实现了对TLS状态的精准区分。后续分析表明，“趋向成熟型”TLS中T细胞功能通路显著激活，并与B细胞发生更紧密的相互作用，提示其在调控免疫治疗反应中发挥着关键作用，为优化免疫检查点抑制剂的临床应用提供了新思路。

自主开发的TLS鉴定流程，在肝细胞癌组织中原位鉴定TLS

锁定关键调控因子， 揭示免疫治疗协同奥秘

通过深入数据挖掘，研究团队发现肝癌细胞通过调控色氨酸代谢，显著影响TLS的成熟。数据显示，高TDO2（该基因编码的酶负责开启色氨酸的代谢过程）表达区域更易形成“偏离成熟型”TLS；而在不同TLS类型中，B细胞的色氨酸代谢活性存在明显差异，特别是在初始B细胞和生发中心B细胞中，“偏离成熟型”TLS呈现出色氨酸代谢活性显著的空间富集。

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