《细胞》：揭秘全新阿尔茨海默病病理机制！UCSD团队发现PHGDH或可作为潜在治疗靶点

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他们发现， PHGDH的表达改变可以调节AD病理学，与其作为酶的活性无关，它在转录调控中发挥作用，促进星形胶质细胞中IKKa和HMGB1的转录，从而抑制自噬并加速淀粉样蛋白病理，靶向PHGDH转录功能的小分子抑制剂能够减少淀粉样蛋白病理，改善AD相关行为缺陷。

PHGDH是合成丝氨酸所需的酶，在大脑中，它在神经胶质细胞中特异性表达，包括产生丝氨酸的星形胶质细胞。研究人员发现，诱导3xTg-AD小鼠的星形胶质细胞过表达PHGDH，会使Aβ水平显著升高，而p-tau没有变化。

在野生型小鼠中他们也观察到了这一现象，也就是说， 即使没有早发型AD相关突变，PHGDH过表达也会诱导Aβ积累。 但p-tau水平没有变化，即PHGDH表达的改变不足以完全复制LOAD病理学的所有内容。

使用人胚胎干细胞衍生的人脑类器官暴露于10%人血清 （模拟衰老大脑的血脑屏障渗漏） 后，出现显著的Aβ聚集体和其他LOAD病理。在这个模型中，研究人员观察到 代表星形胶质细胞区域的PHGDH表达显著升高 ，与之前在患者队列中的发现一致。并且使用β-分泌酶抑制剂处理减少Aβ后逆转了PHGDH的升高，而GSK-3抑制剂减少p-tau则没有这种效果。

使用靶向PHGDH的短发夹RNA显著减少了Aβ聚集、突触丢失和细胞凋亡，同时，没有减少p-tau。

短发夹RNA处理后，Aβ聚集、突触丢失和细胞凋亡情况

由于PHGDH的脱氢酶身份，研究人员第一时间想到，它对LOAD病理变化的影响可能与其酶的功能有关。然而，实验结果并非如此，利用突变制造PHGDH失活后，PHGDH过表达诱导的LOAD病理没有得到改善。

一些催化酶具有次要的非催化功能，研究人员又瞄准这个方向进行探索，他们发现， PHGDH在人脑类器官、小鼠神经干细胞及其衍生的星形胶质细胞中均表现出部分核定位

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