从困境到希望：结核病 mRNA 疫苗的研发之路

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四、结核病 mRNA 疫苗平台

1. 线性 mRNA 疫苗 ：包括非扩增型和自我扩增型 。非扩增型 mRNA（NAM）构建体包含帽结构、5′非翻译区（UTR）、编码结核疫苗抗原的开放阅读框（ORF）、3′UTR 和聚（A）尾，核苷酸的化学修饰等可增强其稳定性，但可能影响蛋白折叠和免疫原性 。自我扩增型 mRNA（SAM）通过引入来自甲病毒的 RNA 依赖的 RNA 聚合酶（RdRp），实现细胞内 RNA 的扩增，从而提高抗原表达水平，但序列较长且复杂，存在免疫原性相关抗体反应的担忧（可结合 图2. A comparison of TB linear mRNA vectors ，理解两种线性 mRNA 疫苗的结构差异） 。

   

2. 环状 RNA 疫苗 ：目前虽无结核病环状 RNA 疫苗进入临床开发阶段，但它具有独特优势 。其结构稳定，不易被核酸外切酶降解，在特定温度下可长期保存 。环状 RNA 疫苗由线性 RNA 前体（pre-circRNA）通过酶促合成或内含子自剪接等方式环化而成（可结合 图3. A comparison of TB circular RNA 理解其环化过程 ），可通过非包裹或包裹在脂质纳米颗粒（LNPs）等载体中递送 。不过，其环化效率和纯化方法仍需优化，现有的质量控制方法也不完全适用于它，需要开发新的方法来确保疫苗质量和安全 。

   

五、结核病 mRNA 疫苗的免疫机制

结核病 mRNA 疫苗的免疫机制尚未完全明确 。当通过肌肉注射、皮下注射或皮内注射等途径接种后，mRNA 疫苗可转染注射部位附近的非免疫细胞（如通过肌细胞途径）或免疫细胞（如通过抗原呈递细胞途径，即 APC 途径） 。转染非免疫细胞后，Mtb 靶抗原会被蛋白酶体降解，抗原衍生的表位与主要组织相容性复合体（MHC）I 类分子结合，进而呈递给 CD8 + 细胞毒性 T 细胞，建立细胞免疫 。同时，mRNA 疫苗也能转染组织驻留免疫细胞，如树突状细胞（DCs）和巨噬细胞 。这些免疫细胞通过 MHC I 类分子呈递抗原，使 CD8+ T 细胞成熟；还能通过 MHC II 类途径加工抗原，激活 CD4 + 辅助性 T 细胞 。此外，分泌的外源靶蛋白可直接刺激 B 细胞产生抗结核抗体（结合 图4. Mechanisms underlying the adaptive immune responses elicited by TB mRNA vaccines ，更直观地了解其免疫机制） 。

六、结核病 mRNA 疫苗的生产、质量控制与安全性

1. 生产过程

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