专栏名称: 国际循环
《国际循环》于2004年创刊,由著名心血管专家胡大一教授担任总编辑,以“同步传真国际循环进展”为办刊宗旨,以循证医学理念为指导思想,采用全媒体组合报道模式,致力于为国内广大心脑血管临床、教研人员搭建一座与国际接轨的桥梁。
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冠状动脉粥样硬化性心脏病抗炎治疗的新视点

国际循环  · 公众号  · 医学  · 2024-05-11 16:26

正文

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[19]

04

他汀类药物


有多效性抗炎症作用,与它们的降脂能力协同作用。研究表明,他汀类药物抑制抗原依赖性T细胞活化,降低炎性细胞数量,促进纤溶酶和内皮NO的产生 [20] 。几项试验表明,在没有重大冠状动脉事件史的患者中,他汀类药物可降低血浆高敏CRP(hs-CRP)水平 [21] 。因此,他汀类药物似乎有助于减少系统和血管炎症。尽管如此,如果没有额外的临床研究,降低hs-CRP所带来的任何可能的治疗优势都很难与他汀类药物的降脂效果区分开来。根据早期AVERT试验,阿托伐他汀在低风险冠状动脉疾病和心绞痛患者中分别降低了心肌缺血发生率和住院频率 [22] 。建议患有高血压、吸烟、糖尿病、冠心病家族史的高危患者或根据Framingham风险评分计算风险较高的个人预防性使用他汀类药物。有规律的胆固醇水平和肝功能监测通常推荐给服用他汀类药物的个人。



05

钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)抑制剂


SGLT2抑制因其对糖尿病、HF和肾脏疾病的显著影响而被明确认可 [23] 。SGLT2抑制的多效性作用归因于多种机制,包括有效的抗炎症作用 [24] 。根据Theofflis等 [25] 研究,随机临床试验已经确定了降低射血分数减低HF(EFrHF)的有效性。对高左心室射血分数患者的影响仍在研究中。沙库巴曲缬沙坦和奈普利酮等新药可能有助于减轻HF的负担。


最近一项对30个研究进行的荟萃分析调查了SGLT2抑制剂对炎症标志物的影响,发现使用SGLT2抑制物治疗可显著降低IL-6、CRP、TNF-α和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)水平,但使用恩格列净的情况除外,后者对CRP和TNF-α的影响较小。尽管该研究注意到中度至重度异质性和可能的发表偏倚,但敏感性分析后结果保持不变。该研究得出结论,SGLT2抑制降低了动物模型中的炎症标志物,验证了SGLT2抑制剂的抗炎症机制 [26] 。kondo等 [27] 选择了对SGLT1的亲和力高于SGLT2的卡格列净(Canagliffozin)。卡格列净通过降低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性,增加四氢生物蝶呤的可用性,并通过SGLT1/AMPK/RAC1途径改善一氧化氮合酶的解偶联,表现出显著的抗氧化特性,从而产生抗炎症和抗凋亡作用。然而,还需要进一步的实验研究确定这类药物心血管益处背后的主要驱动力(SGLT1或SGLT2)。这一点尤其重要,因为最近一项荟萃分析表明,非选择性SGLT2抑制可能在降低HF住院和心血管死亡风险方面具有更显著获益。


06

秋水仙碱(Colchicine)


秋水仙碱是一种预防或治疗痛风的抗炎症药物。它也被用于治疗动脉粥样硬化性心脏病 [28] 。由于秋水仙碱具有抗炎症活性,它阻断IL-1β的产生,并下调内皮细胞中中性粒细胞粘附所必需的E-选择素的表达。此外,秋水仙碱消除了含有嘧啶受体3的核苷酸结合富含亮氨酸重复序列(NLPR3)家族内复合体的激活,抑制了级联危险信号产生的IL-1β和IL-6的释放。Huang等 [29] 证明,给高脂血症大鼠服用秋水仙碱可显著降低循环中CRP和脂蛋白相关磷脂酶A2的水平。此外,该治疗增加了一氧化氮的产生,表明内皮功能显著改善。在一项蛋白质组学研究中,秋水仙碱治疗的冠心病患者表现出NLRP3通路级联(IL-18和IL-6)表达显著降低,以及通过下调C–C基序趋化因子(CD)17、CD40配体而产生的适应性免疫反应。此外,秋水仙碱给药也显著降低了中位hs-CRP水平和细胞外小泡NLRP3蛋白 [30]

LoDoCo试验招募了532名稳定型冠状动脉疾病患者 [31] ,随访3年后,发现秋水仙碱治疗显著降低心血管死亡、非心源性栓塞性卒中、急性冠状动脉综合征(ACS)和院外心搏骤停的发生率。ACS的发病率下降72%,其中一半以上的下降归因于不稳定型心绞痛发作的减少。最近发表的LoDoCo2试验证实了这些发现,显示在接受秋水仙碱治疗的稳定型冠状动脉疾病患者中,不良心血管事件显著减少,中位随访时间为28.6个月 [32]

COLCOT试验是一项大型研究,旨在探索秋水仙碱对心血管事件二级预防的益处。这项研究包括4745名最近经历过MI或卒中的患者,他们接受低剂量秋水仙碱或安慰剂治疗。秋水仙碱治疗使主要试验终点减少23%,包括MI、卒中、复苏性心搏骤停、因心绞痛导致血运重建而紧急住院以及心血管死亡 [33] 。根据Bouabdallaoui等 [34] 研究,在MI后0~3天内早期开始使用秋水仙碱显示出最大获益,主要终点的相对风险降低48%。这些发现有力地支持了MI后在医院内开始使用秋水仙碱。


07

黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂


别嘌呤醇和氧嘌呤醇充当黄嘌呤氧化酶的竞争底物,黄嘌呤氧化酶负责将次黄嘌呤转化为黄嘌呤和将黄嘌呤转化成尿酸 [35] 。XO抑制剂显著降低尿酸生成和氧化应激,降低内皮功能障碍和导致动脉粥样硬化和心血管疾病进展的炎症的风险 [36] 。别嘌呤醇已被证明具有三种关键作用,可提供显著的心血管获益。首先,它降低了血液中的尿酸水平,这具有促炎症作用 [37] 。其次,它抑制活性氧的产生,从而促进内皮功能障碍和动脉粥样硬化斑块的不稳定性 [38] 。最后,它有可能限制动脉粥样硬化,预防急性缺血性事件,并防止缺血再灌注损伤 [39] 。COURAGE试验研究小组对稳定型冠心病患者进行了一项研究,发现尽管接受了最佳的药物治疗和血运重建,患者仍会出现残余症状和生活质量受损。因此,强烈建议将别嘌醇等药物视为心绞痛治疗的辅助治疗药物,因为它们能够通过减少自由基和尿酸形成来改善内皮功能障碍 [40]

对既往没有服用别嘌呤醇病史的冠心病患者进行一项研究 [41] 。该研究测量了他们对乙酰胆碱的冠状血管收缩反应,以及别嘌呤醇代谢产物氧嘌呤醇给药后冠状动脉血流的变化。在冠状动脉内皮功能保留的患者中,氧嘌呤醇不影响乙酰胆碱依赖性变化。然而,在内皮功能障碍患者中,给予氧嘌呤醇可显著改善动脉最小管腔直径和冠状动脉血流。该研究得出结论,黄嘌呤氧化酶衍生的自由基削弱了冠状动脉一氧化氮的有效性。抑制氧嘌呤醇可改善冠心病患者的冠状血管内皮功能障碍。一项针对60名稳定型心绞痛患者的类似小规模研究表明,四硝酸季戊四醇(erinit)和别嘌醇的联合治疗明显比单独使用四硝酸季戊四醇更有效。联合治疗使血清和日常尿液中的尿酸水平显著降低。此外,它导致脂质过氧化抗氧化系统的活性降低,并显著改善中枢血液动力学






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