主要观点总结
BCG（卡介苗）被用作结核病疫苗和非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的标准免疫疗法，但其作用机制尚未完全阐明。最新研究发现，BCG能够通过重编程骨髓造血干祖细胞（HSPCs）来增强髓系细胞生成，进而重塑肿瘤微环境、激活T细胞免疫应答，并与免疫检查点阻断疗法产生协同抗肿瘤作用。该发现为优化癌症免疫治疗提供了重要理论依据。
关键观点总结
关键观点1: BCG通过重编程骨髓造血干祖细胞（HSPCs）增强髓系细胞生成。
研究发现，BCG能够诱导HSPCs及其分化的髓系细胞的转录组和表观遗传重塑，包括激活抗原呈递相关基因和干扰素响应通路。
关键观点2: BCG重塑的髓系细胞具有三大功能转变。
研究观察到中性粒细胞表型转换、单核-巨噬细胞系细胞超敏状态以及髓系细胞的抗原呈递能力增强等现象。
关键观点3: BCG诱导的先天免疫记忆能与PD-1阻断产生协同效应。
研究揭示BCG重编程的髓系细胞能更高效地呈递肿瘤抗原，而PD-1阻断则解除T细胞耗竭状态，两者协同增强抗肿瘤效应。
关键观点4: 研究意义。
该研究揭示了BCG治疗膀胱癌的完整作用机制，为优化癌症免疫治疗提供了重要理论依据，同时为克服当前免疫治疗耐药性提供了新的组合策略。
正文
和干扰素响应通路
（如BST2）
被广泛激活，染色质可及性分析进一步证实IRF、STAT等转录因子结合位点的开放。
有意思的是
，这种重编程特征在不同医疗中心的患者队列中高度一致，
预示
其可能作为预测BCG疗效的潜在生物标志物。
在MB49膀胱癌小鼠模型中，
研究团队
首次证实膀胱灌注的BCG能够突破局部作用限制，通过血液循环定植于骨髓。采用
小鼠
模型和精密的时间梯度实验
（每周监测）
发现，连续5次BCG灌注后所有小鼠骨髓中均可检测到活菌，这与PCR检测的BCG特异性基因信号相互印证。这种定植触发了深层次的造血系统重塑：流式细胞术显示谱系阴性Sca-1
+
c-Kit
+
（LSK）
细胞群扩增
变多
，其中多能祖细胞
（MPPs）
比例增加而长期造血干细胞
（LT-HSCs）
减少，集落形成实验更揭示粒细胞-巨噬细胞系分化倾向
变强
。单细胞表观基因组分析进一步捕捉到中性粒细胞前体细胞的特异性富集，其染色质开放区域显著富集髓系分化关键调控因子PU.1
（SPI1）
和RUNX1的结合基序。
通过骨髓嵌合体模型证实，仅移植BCG暴露的LSK细胞就足以使受体鼠获得抗肿瘤能力。机制解析发现，BCG重编程的髓系细胞在肿瘤微环境中展现出三大功能转变：首先，中性粒细胞经历表型转换，从促血管生成的T3亚型转变为具有细胞毒性的T2亚型，这种转变使其中抗肿瘤亚群比例提升；其次，单核-巨噬细胞系细胞表现出
“
超敏
”
状态，在LPS刺激下TNF和CXCL10分泌量
增加
；
最后
，所有髓系细胞的抗原呈递能力显著增强，流式检测显示MHC-II分子表达水平
提高
。
深入研究发现，该过程严格依赖IFNγ而非I型干扰素信号。当使用中和抗体阻断IFNγ时，BCG诱导的肿瘤控制作用完全消失；而血清学分析显示BCG处理组IFNγ水平升高。此外，TNFα被证实是另一关键效应分子，其中和可使HSPC介导的抗肿瘤效应降低。免疫细胞耗竭实验进一步明确，虽然BCG直接增强了髓系细胞功能，但最终肿瘤清除仍依赖适应性免疫——CD4
+
/CD8
+
T细胞缺失使保护效应完全丧失，而树突细胞耗竭则导致OVA特异性T细胞浸润减少。
最后
，BCG诱导的先天免疫记忆能与PD-1阻断产生协同效应。单细胞转录组分析揭示这种协同源于BCG重编程的髓系细胞更高效地呈递肿瘤抗原，同时PD-1阻断解除了由此激活的T细胞耗竭状态。
