主要观点总结
本文探讨了帕金森病（PD）中α-突触核蛋白（α-Syn）的作用机制，特别是A53T突变的α-Syn（A53T α-Syn）对细胞自噬的影响。研究发现，α-Syn表达上升会激活ATP柠檬酸裂解酶（ACLY），导致细胞质p300活性增强，从而激活mTORC1并抑制自噬。ACLY抑制剂如羟基柠檬酸（HC）可以逆转这一过程，改善帕金森病相关病理。研究还指出，A53T α-Syn或其他SNCA突变导致的α-Syn表达升高都会通过抑制AMPK活性，导致p300在细胞质中积累，进而激活mTORC1并抑制自噬。HC治疗在中脑类器官和小鼠模型中均显示出潜在的治疗效益。
关键观点总结
关键观点1: 帕金森病（PD）中α-突触核蛋白（α-Syn）的作用
α-Syn在PD中的表现与运动功能障碍和神经元丢失有关。大约5%-10%的PD是由孟德尔突变引起，编码α-Syn的SNCA是第一个被报道的常染色体显性PD突变基因。
关键观点2: 雷帕霉素的机制靶点复合物1（mTORC1）的调控
mTORC1是调控自噬和细胞代谢的核心通路。α-Syn可以通过激活mTORC1或结合自噬相关蛋白抑制自噬过程。
关键观点3: A53T突变的α-Syn（A53T α-Syn）的影响
A53T α-Syn会导致细胞自噬抑制。剑桥医学研究所的研究团队发现ACLY水平升高介导了这一过程，ACLY抑制剂如HC可以逆转这一过程并改善相关病理。
关键观点4: ACLY抑制剂的作用
ACLY抑制剂如HC在细胞层面和动物模型中均显示出治疗潜力，可以改善细胞质中p300的异常定位和活化，恢复自噬功能，降低mTORC1和α-Syn水平。
正文
来自剑桥医学研究所（CIMR）的研究团队讨论了A53T突变的α-Syn（A53T α-Syn）对细胞自噬的影响。
在人类神经元以及斑马鱼和小鼠中，
α-Syn表达上升激活ATP柠檬酸裂解酶（ACLY），并由此介导下游通路，导致细胞质p300活性增强，从而激活mTORC1并抑制自噬
。
抑制ACLY可以恢复乙酰辅酶A和p300的正常调控，减少mTORC1的过度激活，从而改善PD神经元、类器官、斑马鱼和小鼠模型中的PD病理表型
。
研究发表在《神经元》杂志上。
研究人员首先讨论了在多种细胞和类器官中α-Syn突变对细胞乙酰化状态的影响。结果显示，在神经母细胞瘤细胞、人诱导多能干细胞来源的中脑多巴胺能神经元（iPSC衍生的mDA神经元）细胞、人中脑类器官中，α-Syn突变导致α-Syn水平升高，
细胞质中的乙酰辅酶A水平升高
。
进一步研究显示，可以将柠檬酸转化为乙酰辅酶A的
ACLY水平升高
，ACLY磷酸化显著增加。α-Syn表达升高增加了ACLY介导的乙酰辅酶A生成。
细胞质乙酰辅酶A增加可以激活p300，进而激活mTORC1。本次实验中，研究人员发现，α-Syn表达升高激活p300活性，尤其促使
p300在细胞质中积累并活性增强
，导致mTORC1异常激活，自噬受到抑制。
