专栏名称: 泛生子基因

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AJHG重磅 | 泛生子助力上海华山医院首次发现汉族人家族性垂体瘤致病新基因

泛生子基因 · 公众号 · 医学 · 2017-11-16 18:05

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研究历程

该研究通过神经外科、内分泌、影像科和病理科的评估，首先纳入了一例在 华山医院神经外科 接受手术治疗的垂体瘤家系，对2名患者和2名未患病家属外周血进行全外显子测序，寻找仅由2名患者携带的生殖系突变（Germline mutation）。通过1000 Genomic、ExAC数据库、SIFT、Polyphen-2等软件过滤后，将得到的候选基因在该家系的21名成员中行进Sanger验证， 最终鉴定出一个与垂体瘤临床表型共分离的突变位点：CDH23基因突变（c.4136G>T [p.Arg1379Leu]） 。随后通过氨基酸序列分析，分子结构模拟和免疫组化等手段，初步证实该位点突变可能通过降低CDH23与钙离子结合的能力，进而减弱蛋白功能，最终介导垂体瘤的发生（图A）。

图A. 一例家族性垂体瘤家系致病基因的筛查及生物学验证

为了探索其他FPA家系中是否也存在CDH23突变，明确该突变在FPA中的发生频率，研究团队进一步纳入11例家系共34名病人及对照家属，通过二代测序和Sanger验证，在3例家系中发现了CDH23突变，且其基因表型与家族中FPA临床表型基本一致。初步结果证实， CDH23基因突变在12例FPA中的发生频率高达33%（4/12；图B） 。