【原创】原料药中化学试剂残留限度确定方法

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mg/kg/ 天的单位呢？气体含量的 ppm 是体积比， 247ppm=247 × 101.19/24.45=1.02mg/L ，其中 101.19 为三乙胺的分子量， 24.45 为 25 ℃气体摩尔体积。每天平均吸入量为 1.02 × 6 × 5/24/7=0.183mg/L 。 NOEL （ mg/kg/ 天） =0.183 × 290/0.425=124.9 ，其中 290 为大鼠每日吸入空气体积， 0.425 为大鼠平均体重。

• 如何确定限度

化学试剂的限度制定如上文所述应根据安全性和质量可控性两个方面综合制定，某些化学试剂的安全性非常好，如氯化钠、氨基酸之类，其限度就需要根据质量可控性的要求制定。如上文的三乙胺， PDE （计算过程见上文 PDE 相关内容）为 62.5mg/ 天，假设药物每日最大剂量为 100mg ，根据 PDE 计算三乙胺在该药物中的限度可为 62.5% 。这明显不合理，这时应根据实际工艺可能达到的值确定一个合理的限度，即质量控制可以实现的限度，例如 0.1% 。

• 举例说明

以异丙醚为例说明由 LD50 计算 PDE 的过程，异丙醚的急性毒性经口服的大鼠的 LD50 数值为 8470mg/kg ，其 NOEL=8470/2000=4.235mg/kg ， PDE=4.235 × 50/ （ 5 × 10 × 10 × 1 × 1 ） =0.4235mg/ 天。异丙醚在原料药中的限度由 PDE 除以最大日剂量既得。

结束语

原料药的合成工艺中经常用到一些有机溶剂、无机盐等化学试剂，我们需要研究其残留并制定允许的限度。以上是我对确定化学试剂残留限度的一些看法，请各位同仁指正。欢迎一起交流，本人微信号morice999.

作者介绍： 占小兵，2004年毕业于江西医学院药学系（现南昌大学药学院），多年从事药物研发的分析工作，现就职于上海博志研新药物技术有限公司分析部。

本文是药群论坛 上海博志研新药物技术有限公司 占小兵老师

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