STTT：精准修剪，让肿瘤细胞“缴械”！同济/中科院团队开发去糖基化靶向嵌合体，抗肿瘤活性甚至优于抗...

奇点网 · 公众号 · 医学 · 2025-05-07 18:00

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近日，《信号转导与靶向治疗》杂志刊登了同济大学医学院王萍团队与中国科学院上海有机化学研究所林亮团队的最新研究成果[1]。

他们合作开发了一种N-去糖基化靶向嵌合体（DGlyTAC），该技术通过将去糖基酶PNGF与特异性纳米抗体或亲和配体融合，实现对免疫检查点蛋白、生长因子受体等膜蛋白表面N-糖链的精准剪除，从而阻断其功能活性，有效破坏CD24/Siglec-10、PD-L1/PD-1、等关键免疫调控通路，同时对整体细胞糖基化状态影响极小，脱靶效应低，安全性好。

研究首次证明DGlyTAC能够显著抑制肿瘤生长，并且在针对PD-L1的小鼠肿瘤治疗中，DGlyTAC优于抗PD-L1抗体的抗肿瘤效果，毒性也更低。

蛋白质的功能往往依赖多种翻译后修饰。其中，N-糖基化是细胞外表面最广泛存在的一种修饰，约80%的细胞膜蛋白都携带N-糖链，参与调节细胞分化、细胞间通讯和蛋白稳定性。

免疫检查点蛋白同样需要糖基化来发挥作用。在多种典型免疫检查点对中，N-糖基修饰影响着受体-配体的结合亲和力与功能，从而帮助肿瘤细胞削弱免疫细胞的识别与攻击，促进免疫逃逸。已有研究表明，阻断肿瘤细胞表面的N-糖基化可以增强CAR-T细胞的杀伤力[2]。

研究团队开发了 DGlyTAC（Deglycosylation Targeting Chimera）技术，这是一种靶向性N-糖基剪切工具，由去糖基酶PNGF与识别目标蛋白的纳米抗体/亲和性配体融合而成。DGlyTAC不破坏蛋白本身，只是通过靶向“修剪”的方式实现特定蛋白失活。

为验证DGlyTAC的可行性，研究者首先以表达结构清晰、糖基化位点有限的CD24蛋白为试点。

他们使用CHO细胞系构建了过表达CD24与荧光蛋白eGFP融合的细胞模型。结果显示，直接添加PNGF需较高浓度（500 nM）才能去除eGFP-CD24的N-糖链，而将PNGF与识别eGFP的纳米抗体nbGFP融合后，仅需5 nM的nbGFP-PNGF即可实现完全去糖基化，效率提升百倍，且对其他蛋白的糖基化影响极小，体现出DGlyTAC优异的特异性与高效性。

功能上，经过nbGFP-PNGF处理后，CD24与巨噬细胞表面的抑制性受体Siglec-10的结合能力下降，巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬效率提高，证实使用DGlyTAC技术对CD24进行去糖基化可解除对免疫系统的抑制。

这一策略同样适用于“别吃我”信号通路，CD47/SIRPα 。研究者构建了nbCD47-PNGF，在多种肿瘤细胞系中实现了CD47的去糖基化，并显著增强了其被巨噬细胞吞噬的能力，表明DGlyTAC可广泛适用于不同免疫逃逸通路的干预。