主要观点总结
FDA对某制药公司发出警告信，涉及原料检验、OOS调查、方法问题、工艺验证、稳定性研究、设施中重复出现的违规行为等方面的问题。
关键观点总结
关键观点1: 原料检验问题
公司入厂原料未检验且未确认供应商可靠性，存在OOS调差等问题。例如，仅根据颜色、气味、外观从供应商处接受乙醇原料药，随后用于生产手部消毒药品。FDA指出公司在依赖供应商的COA，没有检验其它质量属性。
关键观点2: OOS调查问题
公司对于OOS结果调查不完整，缺乏科学支持的结论和充分的CAPA。例如，在调查SPF30 Lip Balm Sunscreen批次时，最初的不合格结果被归因于生产开始时的加热灌装喷嘴。
关键观点3: 方法问题
公司缺乏科学合合理的实验室控制措施和合适的检验方法，来确保物料、药品等符合规定。例如，未能建立包括科学合理且适当的质量标准、标准、取样计划和检验程序在内的实验室控制措施。
关键观点4: 工艺验证问题
公司未建立用于生产和过程控制的书面程序，以确保药品具有其声称或代表拥有的鉴别、规格、质量和纯度。工艺验证不足，未能充分验证用于生产药品的工艺。
关键观点5: 稳定性研究问题
公司未能建立并遵循适当的书面检验程序，以评估药品的稳定性特征。缺乏稳定性数据来表明药品的化学和微生物特性在标签的效期内保持可接受。
关键观点6: 设施中重复出现的违规行为
FDA多次引用公司的类似cGMP违规行为和观察结果，表明高级管理人员对药品生产的监督和控制不足。
正文
例如，在检验 SPF30 Lip Balm Sunscreen 批次(b)(4)时，你们获得了 80.1% meradimate原料药和 81.9% octisalate原料药的不合格检验结果。在调查期间，你公司确认了最初的不合格结果。然后你们从三个盒子的顶部、中间和底部采集了新鲜样品，并获得了合格结果。你公司在 COA 上报告了通过结果的平均值并放行了产品。在没有进行全面调查（例如，生产工艺）的情况下，将最初的不合格结果归因于生产开始时加热的灌装喷嘴，灌装第一个样品时会熄灭。
你公司的CAPA将与你们的操作员讨论“在生产运行开始时丢弃了多少件”。你公司未能确定将来如何消除或减轻加热喷嘴的影响。
在回复中，你公司声称“不知道需要记录对程序和工艺的变更的深度。” 你公司的回复是不充分的，因为没有说明将如何补救你们的调查系统，以确定适当的根本原因，确定充分的CAPA以防止再次发生，并衡量CAPA的有效性。
有关处理不合格、OOS、OOT或其它意外结果的更多信息以及你公司的调查记录，请
参阅 FDA 的指南“药品生产的超标 (OOS) 检验结果调查”
。
（🔎关注本公众号回复关键字，获取FDA指南下载链接）
• 针对截至本函日期仍在效期内的美国市场产品，就所有无效OOS结果进行回顾性独立审查，并提供一份总结分析结果的报告，对于每个OOS，包括以下内容：1️⃣
对于与无效 OOS 结果相关的科学论证和证据，确定其是否确凿或不确凿地证明了实验室相关的错误。2️⃣
对于最终确定实验室为根本原因的调查，提供论证，并确保确定所有其它易受相同或类似根本原因影响的实验室方法，以进行补救。
3️⃣
在回顾性评审中，对于发现OOS结果在实验室中没有确定的根本原因，或没有根本原因的情况，应包括对生产的全面检查(例如，批生产记录、生产步骤是否适当、设备/设施的适用性，原材料的可变性、工艺能力、偏差历史、投诉历史和批次不合格历史) 。汇总每次调查的潜在生产根本原因，以及任何生产操作改进。
• 针对你公司OOS结果调查系统的全面审查和整改计划。CAPA应该包括但不限于解决以下问题：
1️⃣
质量部门对实验室调查的监督
2️⃣
实验室控制异常趋势的识别
3️⃣
解决实验室波动的原因
4️⃣
每当无法最终确定实验室原因时，就对潜在的生产原因进行彻底调查
5️⃣
充分界定每个调查及其CAPA的范围
6️⃣
通过这些和其它补救措施修订OOS调查程序。
• 对整个系统进行全面、独立的评估，以调查偏差、差异、投诉、OOS结果和失效。提供详细的行动计划，以补救此系统。行动计划应包括但不限于：调查能力、范围确定、根本原因评估、CAPA有效性、QA监督和书面程序方面的重大改进。说明你公司将如何确保：调查的所有阶段都得到适当实施。
• 对你公司的变更管理系统进行全面、独立的评估。该评估应包括但不限于你公司的程序，以确保质量部门论证、审查和批准变更是合理的。你公司的变更管理计划还应包括确定变更有效性的规定。
你公司未能建立包括科学合理且适当的质量标准、标准、取样计划和检验程序在内的实验室控制措施，以确保物料、药品容器、密封件、中间体、标签和药品符合相关规定，即鉴别、规格、质量和纯度的标准。
你公司缺乏分析仪器和合适的检验方法，来检验基于乙醇的手部消毒药品的含量、活性成分的鉴别和杂质限度，然后再放行以供分销。在放行和分销前，药品必须进行鉴别、规格、质量和纯度检验。
此外，你公司也未能证明：你们的微生物检验方法适用于检验用作成分的水中和你们的非处方药成品中的微生物。针对用于你们成品微生物学检验的大量培养基，你公司也未能进行促生长试验。
你公司的回复声明不知道需要检验乙醇原料药的甲醇含量，并且还没有验证微生物检验程序。你公司还写道，分析检验仪器的安装和微生物实验室的建立正在筹建中。你公司未承诺对留样进行检验，以验证非处方药产品中的活性成分或杂质的鉴别。
作为对你公司答复的纠正，我们评估了你公司提供的方法01-146.02对洗剂中氧苯酮、辛氧酸盐、美拉地酸盐和辛磺酸盐的分析方法验证，发现其不充分。你公司没有遵循方法验证方案，并且仅在完成验证实验后才不恰当地设置了可接受标准和产品质量标准限度。你公司没有检验来自样品基质、降解物或杂质的可能干扰，以显示该方法能够以适当的准确度和精密度对每种活性成分进行定量。最后，你公司认为该方法不仅适用于防晒乳液配方，而且适用于蜡基润唇膏，无需任何额外的方法验证。你公司必须建立和确认或验证分析方法和程序，以确保检验的准确性、灵敏度、专属性和重现性。
有关 FDA认为分析方法验证的适当要素的一般原则和方法，请参见
FDA 的指南，药物和生物制品的分析方法和方法验证
。
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