据文献报道[2]，日本有17.2%的医生和37.2%的
患者不愿意使用仿制药，其原因主要与疗效和安全
性的差异有关，如仿制的万古霉素和替考拉宁注射
剂，其在实际治疗中抗菌活性较原研产品分别低于
14.6%和17.3%。
因此，保证仿制药与原研制剂在治
疗中具有相同的有效性和安全性是仿制药一致性评
价应重点解决的问题。
对口服制剂，目前人们普遍将生物等效性作为评价
仿制药与参比制剂是否具有临床一致性的关键指标。但
对于注射剂，特别是水溶性注射剂，其生物等效应当
不是影响临床等效的主要原因，有哪些关键因素可能
影响国产抗生素注射剂的临床一致性呢？
抗生素药物按其结构通常分为β-内酰胺类(包
括青霉素与头孢菌素)、氨基糖苷类、大环内酯
类、喹诺酮类、糖肽类等，评价抗生素类药物临
床有效性的最理想参数是PK/PD(pharmacokinetic/
pharmacodynamic)。
由于不同类抗生素的抗菌作用
机理不同，用于评价临床有效性的关键PK/PD参数
也不相同。
对-内酰胺类抗生素，药物在体液中有效
血药浓度(Ceff)的持续时间(T>MIC)是最关键参数；
对氨基糖苷类抗生素和喹诺酮类抗生素，24h体内的
AUC/MIC比值是最关键参数；而对大环内脂类和糖
肽类等非浓度依赖性抗生素，如阿奇霉素和万古霉
素等，AUC/MIC比值是最关键参数[3]。
Schito等[4]利用数学模拟的方法对多家注射用头
孢曲松钠仿制药与原研制剂罗氏芬®(Rocephin®)在
胸腔积液的有效游离药物浓度(Ceff)进行了预测，认
为只有罗氏芬的Ceff可达到要求的浓度范围。
国内临
床反映，国产注射用头孢曲松钠较罗氏芬®起效约
慢30~40min；由于头孢曲松钠为高血清蛋白结合药
物，未成盐的头孢曲松酸较头孢曲松钠具有更高的
蛋白结合率，而早期国产的头孢曲松钠成盐率相对较
低，因此，与血清蛋白具有较高的蛋白结合率，导致
早期国产仿制品在给药初期游离的药物浓度达不到
Ceff，进而使得其起效时间延长[5]。
注射用美罗培南为美罗培南与碳酸钠的混粉。
Agudelo等[6]利用豚鼠感染模型等证明，虽然仿制和原
研注射用美罗培南在动物体内为生物等效，但部分
仿制品的抗感染效果不如原研制剂；其原因是由于
体内的肾毒性肽酶(DHP-I)对部分仿制药较原研制剂
具有更强的水解能力。
提示在临床应用中仿制药和
原研注射用美罗培南可能出现不等效现象。由于国
内注射用美罗培南仿制药和原研药的主要差异为产
品中碳酸钠含量的不同，表现为仿制药溶液的pH明
显高于原研制剂[7]，这种差异是否会影响体内DHP-I
酶的活性值得探讨。
利用GastroPlus软件，以万古霉素B为对象建
立药代动力学模型，我们曾模拟多次给药条件下注
射用盐酸万古霉素的人体内血药浓度曲线。结果显
示，规格为500mg的注射用盐酸万古霉素，静脉滴注
(给药时间为1h，间隔6h给药)，健康成年男性体内的
万古霉素血药谷浓度均达不到《中国万古霉素治疗
药物监测指南》中推荐的10mg/L谷浓度；提示规格
为500mg制剂药物剂量偏低。
比较仿制药与原研制
剂的装量，发现规格为500mg的原研制剂实际是按
标示量的110%~115%投料，通常较国产制剂的装量
约高13%[8]；此外，由于万古霉素来源于生物发酵，
产品中的小组分/杂质可以与万古霉素B竞争结合万
古霉素靶位，导致疗效降低[9]；而目前国产注射用
盐酸万古霉素中万古霉素B的含量约较原研产品约低
2%~3%[8]；综上，注射用万古霉素由于装量及万古
霉素B纯度的差异可导致国产仿制药较原研制剂的活
性低约15%。
而对于多组分抗生素如庆大霉素、替考拉宁
等，不同的组分对特定致病菌可能表现出不同的抗
菌活性[10]。
由于多组分抗生素的组分差异是客观存
在的，当仿制药与参比制剂的组分比例不相同时，
可能导致在特定的动物抗感染模型中表现出不同的
抗感染效果[11]，虽然其提示在对特定的病人治疗时
候，可能出现疗效不一致现象；但这种差异可能在
治疗其它致病菌的感染时呈现出完全不同的治疗效
果。
因此从整体角度，对多组分抗生素，仅依据个
别致病菌建立的动物抗感染模型，比较仿制药与参
比制剂的疗效一致性是不够严谨的。
对注射剂临床一致性评价的另一关注点是药物
的安全性。原研注射用头孢孟多酯钠产品为头孢孟
多酯钠与5%碳酸钠的混粉，而国内的仿制品中大多
不含碳酸钠。
注射用头孢孟多酯钠中加入适量的碳
酸钠可以明显改善贮存过程中样品溶液的澄清度易
变浑浊这一现象[12]；而样品溶液的澄清度与药物的
不良反应例数呈正相关，即不含碳酸钠的注射用头
孢孟多酯钠较含5%碳酸钠的制剂的总不良反应例数
远低，即含5%碳酸钠的注射用头孢孟多酯钠的安全
性更高[13]。
综上，从临床应用的有效性与安全性出发，评
价仿制药与参比制剂(原研制剂)工艺、处方差异的影
响应是注射剂一致性评价的关键。
