起死回生 ----单抗先驱Centocor公司的药海沉浮

正文

请到「今天看啥」查看全文

Centocor 已经做好准备，到 2000 年它要成为默克（ Merck ）那样的制药公司！

在这样的背景下， 80 年代末 90 年代初， Centoxin 项目走上了前台。

Centoxin挺上潮头

Centoxin 是斯坦福大学（ Stanford University ）学者 Henry Kaplan 和 Nelson Teng 于 1984 年开发出的一种 IgM 型单克隆抗体，是史上第一个含有人源部分的单克隆抗体，因为能结合于革兰氏阴性菌内毒素中的主要活性组分脂质 A ，因此被期望用于治疗革兰氏阴性菌脓毒症。 Centocor 于 1986 年从斯坦福大学引进这个项目后，外界曾质疑， Centocor 仅有开发诊断用单克隆抗体的经验，而治疗性单克隆抗体的研发、生产和销售与其相比有非常大的不同，挑战巨大，所以 Centocor 还是应该像开展诊断试剂业务那样，通过与大型制药公司合作的形式来进行 Centoxin 的开发。但 1985 年基因泰克（ Genentech ）公司独立开发 Protropin （注射用人重组生长激素，史上第一例利用基因重组技术生产出的商业化生物药）并获得巨大商业成功的案例，让华尔街的顾问和 Centocor 的董事们一致认为， Centocor 也应该独立开发 Centoxin---- 独立开发除了能让 Centocor 更好地掌控项目，攫取更多的利润（当时业界预估 Centoxin 上市首年的销售额能达到 4 亿美元），还能让 Centocor 藉此积累单抗药开发的成功经验并一举转型成为一家全球性的制药公司。

因为预估 Centoxin 的开发需要大量资金， Michael Wall 和 Hubert Schoemaker 投入了极大的精力于融资活动中，结果就是 1986-1992 年间，大小 9 次融资活动给 Centocor 带来了大约 5 亿美元的资金。这其中，大约 4.5 亿美元用于了 Centoxin 的临床试验、在美国和欧洲组建医药代表队伍（美国 200 人，欧洲 75 人）、以及在荷兰和美国新建 2 家生产厂。除了融资、烧钱， Centocor 也对公司架构和管理团队进行了大改组，招募了大量拥有大型制药公司工作经验的中高层人士（比如聘请了华纳 · 兰伯特制药业务单元的负责人 James Wavle 成为公司的总裁兼 COO ，史克公司美国业务的营销副总裁 James Geddes 成为公司营销副总裁）。

彼时，因为美国 FDA 的药品审批过程非常缓慢，并且 1986 年以前的 FDA 法规不允许将在美国开发而尚未在美国获批的药品出口到国外（即便该药品已经在外国获批），为了让 Centoxin 能先在欧洲上市销售， Centocor 决定在欧洲也建立一家生产厂。而荷兰的 Leiden 当时是世界发酵技术的中心，并且对建立这样的生产设施给予优厚的税务政策，所以这家耗资 3000 万美元的生产厂就被选址在了荷兰 Leiden 。

初期的临床试验， Centocor 选择在罹患癌症而并没有感染革兰氏阴性菌的患者中给予 Centoxin ，以考察其安全性和药代动力学特征等指标，结果没有发现明显的不良反应。 1988 年， Centocor 在 6 家美国医院的 34 名脓毒症患者中使用 Centoxin ，也获得了令人满意的结果。接着，一项包括 24 个试验中心、 543 名受试者参加的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验（笔者注：因由加州大学学者 Elizabeth J. Ziegler 领导，故下文简称为 Ziegler 试验）正式展开，研究结果随后发表在了 1991 年 2 月的《新英格兰医学杂志》上，试验结论为 Centoxin 治疗脓毒症和革兰氏阴性菌血症是安全且有效的。同月，在 Centoxin 尚未获得 FDA 批准的情况下，美国军方以每支 2500 美元的价格向 Centocor 订购了 200 支 Centoxin ，以供正在第一次海湾战争中作战的士兵备用。

喜讯就这样接踵而来。 1991 年 3 月 European Committee for ProprietaryMedicinal Products （即后来的 European Agency for the Evaluation of Medicinal Products ， EMEA ）根据 Ziegler 试验的结果，推荐将 Centoxin 用于革兰氏阴性菌脓毒症的治疗。 5 月， Centocor 的荷兰工厂通过了美国 FDA 的核查。接下来，荷兰、英国、德国和法国都在当年年底之前批准了 Centoxin 。而美国 FDA 的“疫苗和相关生物制品顾问委员会”（ FDA Vaccinesand Related Biological Advisory Committee ）则在 1991 年 9 月 4 日以无记名投票的形式建议在对产品标签作出适当限定的情况下批准 Centoxin 。

Centoxin 在欧洲的销售，最好的时候曾一度达到每季度 2500 万美元。这让很多人都相信， Centoxin 的销售将很快超过 10 亿美元，成为重磅炸弹级的产品。公司 CEO Hubert Schoemaker 更是乐观地估计，到 2000 年 Centoxin 将占领欧美日抗体药物市场 50% 以上的份额。

首款药物即以失败收场

Centoxin 是 Centocor 公司开发上市的首款药物，阶段性的成果让业界和公司管理层都对其未来充满憧憬。但其实一片喧嚣中早就有隐隐的不安在蔓延。就在人们都在等待 FDA 的最终批准的时候，令人不安的消息接二连三地传来了。

1990 年 4 月的时候， Centocor 的竞争对手 Xoma 公司曾对 Centocor 发起专利诉讼。 Xoma 的产品 Xomen E5 在抗体类型、活性和适应症等方面，都和 Centoxin 非常接近， Xoma 认为 Centoxin 侵犯了 Xomen E5 的专利。 Centocor 从来没有经历过这样的专利纠纷，几乎所有人都束手无策，而 Xoma 则有合作伙伴辉瑞（ Pfizer ）的鼎力相助。 Centocor 公司的 CEO Hubert Schoemaker 最初想和对方和解，但 COO James Wavle 则力主和对方打这场官司。因为 Wavle 认为和解会导致专利的交叉授权，那样的话就必须分享利润给 Xoma 。但让人始料未及的是，随着官司的进展， Centocor 不得不把 Centoxin 的临床试验数据公开给法庭，而有人则把庭审记录发送给了 FDA 。更甚的是 Centocor 认为辉瑞还向 FDA 指出了 Centocor 在 Ziegler 试验中的一些错误做法。虽然官司最终于 1992

请到「今天看啥」查看全文