双激活的PROTAC策略

癌图腾 · 公众号 · 医学 · 2025-05-02 20:14

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时，才能激活PROTAC的功能。这一巧妙设计充分利用了肿瘤微环境中低氧与Cath-L共存的独特特性，从而实现更加精准的蛋白降解，显著提升了靶向治疗的安全性和有效性。

双激活门控DAO-PROTAC的作用机制示意简图

该研究的核心设计是开发一种具有“AND逻辑门”特性的双激活专属PROTAC（DAO-PROTAC）分子，通过双重封闭策略显著提升靶向蛋白降解剂的选择性和安全性。作者巧妙地设计了一种结构上同时封闭E3连接酶配体和靶蛋白配体的PROTAC 分子。具体而言，该分子分别采用对低氧敏感的4-硝基苄基和对组织蛋白酶L（Cath-L）响应的ε-乙酰化N-Boc-赖氨酸基团进行修饰。只有当低氧环境和Cath-L活性这两种病理相关刺激同时存在于细胞内时，才会分别触发两个自我脱保护反应，使分子恢复为活性结构，从而启动靶蛋白的泛素化与降解过程。为了验证这一设计的通用性，作者成功设计了两个代表性分子：DAO-dBET1和DAO-THAL-SNS-032，并通过实验验证了其有效性。